B細胞リンパ腫におけるTAS0612によるPDPK1の重要な下流エフェクターとしてのRSK、Akt、およびS6Kのトリプルターゲティング

B細胞リンパ腫（BCLS）は、血液悪性腫瘍の中で最も一般的な疾患の実体であり、さまざまな遺伝的および分子的に異なるサブタイプを持っています。この研究では、AGCキナーゼのマスターキナーゼであるホスホイノシチド依存性キナーゼ-1（PDPK1）の遮断が、検査された8つのBCl由来細胞株すべての細胞周期停止とアポトーシスの誘導を介した成長阻害を誘導することを明らかにしました。活性化されたB細胞様びまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、ダブルエクスプレンサーDLBCL、バーキットリンパ腫、および濾胞性リンパ腫からのものを含む。また、これらの細胞株では、RSK2、Akt、およびS6Kでは、PLK1、SGK、またはPKCではなく、PDPK1の主要な下流の治療標的分子であり、RSK2が中心的な役割を果たし、AKTおよびS6Kプレイの補助的な機能Rolesを果たすことが実証されました。細胞の生存と増殖におけるPDPK1の下流エフェクターとして。これらの結果に続いて、疾患のサブタイプに関係なく、25の患者由来の25人の患者由来Bリンパ腫細胞に関係なく、RSK2、Akt、およびS6Kを含む総RSKのトリプル阻害剤であるTAS0612の抗リンパ腫の有効性を確認しました。さまざまな疾患サブタイプの。分子レベルでは、TAS0612は、これらの細胞株に腫瘍抑制因子TP53INP1タンパク質を誘導しながら、MYCおよびMTOR標的遺伝子の有意なダウンレギュレーションを引き起こしました。これらの結果は、PDPK1の重要な下流基質であるRSK2、Akt、およびS6Kの同時遮断が、BCLのさまざまな疾患サブタイプの新規治療標的であり、将来の臨床臨床のためのBCLSの魅力的な候補剤としてTAS0612を並べることを証明しています。発達。

B-cell lymphomas (BCLs) are the most common disease entity among hematological malignancies and have various genetically and molecularly distinct subtypes. In this study, we revealed that the blockade of phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDPK1), the master kinase of AGC kinases, induces a growth inhibition via cell cycle arrest and the induction of apoptosis in all eight BCL-derived cell lines examined, including those from activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), double expressor DLBCL, Burkitt lymphoma, and follicular lymphoma. We also demonstrated that, in these cell lines, RSK2, AKT, and S6K, but not PLK1, SGK, or PKC, are the major downstream therapeutic target molecules of PDPK1 and that RSK2 plays a central role and AKT and S6K play subsidiary functional roles as the downstream effectors of PDPK1 in cell survival and proliferation. Following these results, we confirmed the antilymphoma efficacy of TAS0612, a triple inhibitor for total RSK, including RSK2, AKT, and S6K, not only in these cell lines, regardless of disease subtypes, but also in all 25 patient-derived B lymphoma cells of various disease subtypes. At the molecular level, TAS0612 caused significant downregulation of MYC and mTOR target genes while inducing the tumor suppressor TP53INP1 protein in these cell lines. These results prove that the simultaneous blockade of RSK2, AKT, and S6K, which are the pivotal downstream substrates of PDPK1, is a novel therapeutic target for the various disease subtypes of BCLs and line up TAS0612 as an attractive candidate agent for BCLs for future clinical development.