ラパマイシンナノ粒子は、独立性免疫疾患に対する保護のために、操作されたインターロイキン-2の治療窓を増加させ、抗原特異的調節T細胞の促進拡大を増加させます

調節性T細胞（TREG）で発現する高親和性IL-2受容体を標的とするインターロイキン-2（IL-2）療法は、既存のTREG集団の非選択的拡大を通じて自己免疫疾患に有望な治療効果を示していますが、潜在的に不能によって制限されている可能性があります抗原特異的なTregを誘導し、炎症の環境におけるエフェクター免疫細胞の用量制限活性化によって。最近、Immtorと呼ばれるラパマイシンをカプセル化する生分解性ナノ粒子を開発しました。これは、同時投与抗原に対して選択的免疫耐性を誘導しますが、総TREG数は増加しません。ここでは、ImmtorとEngineered Treg選択的IL-2バリアント（IL-2 Muteinと呼ばれる）の組み合わせが、総Tregの数と耐久性を増加させるとともに、抗原特異的Tregの重大な相乗的増加を誘導することを実証します。標的抗原。ImmtorとIL-2 muteの組み合わせは、免疫症の亜最適投与量でさえ、同時投与されたAAV遺伝子治療カプシドに対する抗体応答の耐久性のある阻害につながり、1型糖尿病および原発性の自己免疫モデルの保護を提供することを実証します。胆管胆管炎。重要なことに、Immtorはまた、エフェクター免疫細胞の拡大を緩和し、移植片対浸水のモデルで疾患の悪化を防ぐことにより、操作されたIL-2分子の治療窓を増加させます。同時に、IL-2 muteinは、インプターの用量節約の可能性を示しています。全体として、これらの結果は、ImmtorとIL-2ムテインの組み合わせが、安全性と有効性の両方に相乗的な利点を示し、薬物免疫原性を緩和し、自己免疫疾患を治療するために耐久性のある抗原特異的免疫耐性を提供することを確立しています。

Interleukin-2 (IL-2) therapies targeting the high affinity IL-2 receptor expressed on regulatory T cells (Tregs) have shown promising therapeutic benefit in autoimmune diseases through nonselective expansion of pre-existing Treg populations, but are potentially limited by the inability to induce antigen-specific Tregs, as well as by dose-limiting activation of effector immune cells in settings of inflammation. We recently developed biodegradable nanoparticles encapsulating rapamycin, called ImmTOR, which induce selective immune tolerance to co-administered antigens but do not increase total Treg numbers. Here we demonstrate that the combination of ImmTOR and an engineered Treg-selective IL-2 variant (termed IL-2 mutein) increases the number and durability of total Tregs, as well as inducing a profound synergistic increase in antigen-specific Tregs when combined with a target antigen. We demonstrate that the combination of ImmTOR and an IL-2 mutein leads to durable inhibition of antibody responses to co-administered AAV gene therapy capsid, even at sub-optimal doses of ImmTOR, and provides protection in autoimmune models of type 1 diabetes and primary biliary cholangitis. Importantly, ImmTOR also increases the therapeutic window of engineered IL-2 molecules by mitigating effector immune cell expansion and preventing exacerbation of disease in a model of graft-versus-host-disease. At the same time, IL-2 mutein shows potential for dose-sparing of ImmTOR. Overall, these results establish that the combination of ImmTOR and an IL-2 mutein show synergistic benefit on both safety and efficacy to provide durable antigen-specific immune tolerance to mitigate drug immunogenicity and to treat autoimmune diseases.