LPS誘発性急性肺損傷に対するオロパタジン塩酸塩の保護効果：NF-κBシグナル伝達経路の標的化による

背景：急性肺損傷/急性呼吸困難症候群（ALI/ARDS）に関連する罹患率と死亡率は高い（30-40％）。核因子-Kappa B（NF-κB）は転写因子であり、サイトカイン嵐につながる多数のサイトカインの転写に関連しているため、ALI/ARDSおよび高度なCovid-19症候群で大きな役割を果たします。 方法：ALIにおけるNF-κBの役割を考慮すると、ドッキングおよび薬物動態の結果に基づいて、潜在的なNF-κB阻害剤を特定するために、シリコのアプローチで費用対効果の高いアプローチが利用されました。同定された化合物は、急性肺損傷のリポ多糖（LPS）げっ歯類モデルで薬理学的に検証されました。LPSは、肺胞膜透過性を変化させ、活性化された好中球とマクロファージを肺に補充し、肺胞膜の完全性を侵害し、最終的にはガス状の交換を損なうことによりALIを誘導します。さらに、LPS暴露は、肺におけるさまざまな炎症誘発性サイトカインの誇張された産生に関連しています。 結果：インシリコ研究オロパタジン塩酸塩（OLO）に基づいて、FDA承認の薬物は、初めて報告された潜在的なNF-κB阻害剤として発見され、薬理学的検証のためにさらに考慮されました。腹腔内LPS管理により、ATS委員会（2011）が公開したワークショップレポートが記述した4つの基準のうち3つを満たすことにより、ALI/ARDSが生じました。しかし、OLOによる治療により、LPS誘発性炎症マーカー（IL-6およびNF-κB）の上昇、酸化ストレス、好中球浸潤、浮腫、および肺の損傷が減衰しました。組織病理学的研究により、OLO治療はLPS誘発肺損傷を有意に改善し、生存率の改善をもたらすことが明らかになりました。特に、Olo培地用量（1 mg/kg）によって生成される効果は、デキサメタゾン標準に匹敵しました。 結論：一言で言えば、OLOによるNF-κB経路の阻害は、LPS誘発ALIの保護と死亡率の低下をもたらし、したがって、薬物がすでに市場にいるため、ALI/ARDSの疾患の進行を阻止するために臨床的に使用する可能性があります。しかし、調査結果はさらに広範な研究を保証し、また、Covid-19関連のARDまたはサイトカイン嵐におけるその役割を解明するために、将来の研究を計画することができます。

BACKGROUND: Morbidity and mortality rates associated with acute lung injury/acute respiratory distress syndrome (ALI/ARDS) are high (30-40%). Nuclear factor-kappa B (NF-κB) is a transcription factor, associated with transcription of numerous cytokines leading to cytokine storm, and thereby, plays a major role in ALI/ARDS and in advanced COVID-19 syndrome. METHODS: Considering the role of NF-κB in ALI, cost-effective in silico approaches were utilized in the study to identify potential NF-κB inhibitor based on the docking and pharmacokinetic results. The identified compound was then pharmacologically validated in lipopolysaccharide (LPS) rodent model of acute lung injury. LPS induces ALI by altering alveolar membrane permeability, recruiting activated neutrophils and macrophages to the lungs, and compromising the alveolar membrane integrity and ultimately impairs the gaseous exchange. Furthermore, LPS exposure is associated with exaggerated production of various proinflammatory cytokines in lungs. RESULTS: Based on in silico studies Olopatadine Hydrochloride (Olo), an FDA-approved drug was found as a potential NF-κB inhibitor which has been reported for the first time, and considered further for the pharmacological validation. Intraperitoneal LPS administration resulted in ALI/ARDS by fulfilling 3 out of the 4 criteria described by ATS committee (2011) published workshop report. However, treatment with Olo attenuated LPS-induced elevation of proinflammatory markers (IL-6 and NF-κB), oxidative stress, neutrophil infiltration, edema, and damage in lungs. Histopathological studies also revealed that Olo treatment significantly ameliorated LPS-induced lung injury, thus conferring improvement in survival. Especially, the effects produced by Olo medium dose (1 mg/kg) were comparable to dexamethasone standard. CONCLUSION: In nutshell, inhibition of NF-κB pathway by Olo resulted in protection and reduced mortality in LPS- induced ALI and thus has potential to be used clinically to arrest disease progression in ALI/ARDS, since the drug is already in the market. However, the findings warrant further extensive studies, and also future studies can be planned to elucidate its role in COVID-19-associated ARDS or cytokine storm.