プロファイルの尤度を迅速に近似するためのクラスターガウス - ニュートン法：生理学的にベースの薬物動態モデルへの適用を伴う

生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルは、観察可能なデータから識別するにはパラメーターが多すぎる可能性があるため、動作するのが難しい場合があります。プロファイルの尤度方法は、パラメーターの識別可能性と信頼区間を決定することにより、この問題を解決するのに役立ちますが、時間がかかる可能性のある繰り返しパラメーターの最適化が含まれます。クラスターGauss-Newtonメソッド（CGNM）は、広範囲のパラメーター空間を効率的に検索するパラメーター推定方法です。この研究では、CGNMから中間計算結果を再利用することにより、プロファイルの尤度を近似する方法を提案し、追加のモデル評価を実施せずにプロファイルの尤度の上限を取得できるようにします。この方法により、すべての未知のパラメーターの近似プロファイルの尤度をすばやく描くことができます。さらに、同じアプローチを使用して、すべてのパラメーターの組み合わせの2次元プロファイルの尤度を秒以内に描画できます。3つのPBPKモデルでこの方法の有効性を実証します。

Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models can be challenging to work with because they can have too many parameters to identify from observable data. The profile likelihood method can help solve this issue by determining parameter identifiability and confidence intervals, but it involves repetitive parameter optimizations that can be time-consuming. The Cluster Gauss-Newton method (CGNM) is a parameter estimation method that efficiently searches through a wide range of parameter space. In this study, we propose a method that approximates the profile likelihood by reusing intermediate computation results from CGNM, allowing us to obtain the upper bounds of the profile likelihood without conducting additional model evaluation. This method allows us to quickly draw approximate profile likelihoods for all unknown parameters. Additionally, the same approach can be used to draw two-dimensional profile likelihoods for all parameter combinations within seconds. We demonstrate the effectiveness of this method on three PBPK models.