mRNAエンコード抗クラウディン182抗体の前臨床特性

癌関連の胃一系列マーカーCLDN18.2に向けられたクラス初のIgG1抗体であるIMAB362/ゾルベツキシマブは、最近、2つのフェーズ3試験で一次エンドポイントを満たしていると報告されています。CLDN18.2陽性HER2陰性進行胃癌における標準ケア化学療法。ここでは、肝臓の取り込みのために脂質ナノ粒子（LNP）で処方されたIMAB362/ゾルベトキシアブの配列をコードするヌクレオシド修飾RNA治療薬であるBNT141の前臨床薬理学を特徴付けます。mRNAエンコードされた抗体が、前臨床動物モデルに安定した薬物動態プロファイルを示すことを示し、IMAB362組換えタンパク質に匹敵するCLDN18.2制限の細胞毒性を媒介し、免疫拡張マウスのヒト腫瘍異系増殖を阻害します。BNT141投与は、動物研究における死亡率、毒性の臨床徴候、または胃の病理を実行しませんでした。BNT141 mRNA-LNPによる相1/2臨床試験は、高度なCLDN18.2発現固形癌で開始されました（NCT04683939）。

IMAB362/Zolbetuximab, a first-in-class IgG1 antibody directed against the cancer-associated gastric-lineage marker CLDN18.2, has recently been reported to have met its primary endpoint in two phase 3 trials as a first-line treatment in combination with standard of care chemotherapy in CLDN18.2-positive Her2 negative advanced gastric cancer. Here we characterize the preclinical pharmacology of BNT141, a nucleoside-modified RNA therapeutic encoding the sequence of IMAB362/Zolbetuximab, formulated in lipid nanoparticles (LNP) for liver uptake. We show that the mRNA-encoded antibody displays a stable pharmacokinetic profile in preclinical animal models, mediates CLDN18.2-restricted cytotoxicity comparable to IMAB362 recombinant protein and inhibits human tumor xenograft growth in immunocompromised mice. BNT141 administration did not perpetrate mortality, clinical signs of toxicity, or gastric pathology in animal studies. A phase 1/2 clinical trial with BNT141 mRNA-LNP has been initiated in advanced CLDN18.2-expressing solid cancers (NCT04683939).