糸球体内皮細胞と足細胞の間のクロストークは、糖尿病性腎症における代謝刺激に対する反応を制御します

糖尿病性腎症（DN）では、糸球体内皮細胞（GEC）および第四細胞が病理学的変化を受けます。これは、高血糖（HG）やメチルグリオキサール（MGO）レベルの上昇を含む糖尿病の特徴的な代謝変化に影響されます。ただし、これらの代謝因子がGECおよび足細胞にどのような影響を与えるか、そして2つの細胞タイプ間の相互作用がこれらの効果をどの程度変調できるかは不十分に理解されていません。これらの質問に対処するために、GECと足細胞が近接して一緒に成長する共培養システムを確立し、HGおよびMGOへの曝露後に各細胞タイプの転写変化を評価しました。HGとMGOは遺伝子発現に異なる効果があり、各治療の効果はGECと足細胞の間で著しく異なることがわかりました。HG治療は、「即時の早期反応」遺伝子、特にEGRファミリーの遺伝子、および炎症反応（GECS）またはDNA複製/細胞周期（足細胞）に関与する遺伝子のアップレギュレーションをもたらしました。興味深いことに、HGとMGOの両方が、足細胞の細胞外マトリックス組織に関連する遺伝子のダウンレギュレーションをもたらしました。重要なのは、GECと足細胞の転写応答は、2つの細胞型の共培養における顕著に調節された遺伝子の多くが同じ刺激に曝露された場合に有意に変化しなかったため、互いに相互作用することに依存していました。最後に、選択された遺伝子の発現の変化は、DNの確立されたモデルであるBTBR OB/OBマウスで検証されました。この研究は、重要な糖尿病の代謝トリガーHGとMGOに応答したGECおよび足細胞の分子変化、およびこれらの反応を管理するGEC-Podosyte Crosstalkの中心的な役割を強調しています。

In diabetic nephropathy (DN), glomerular endothelial cells (GECs) and podocytes undergo pathological alterations, which are influenced by metabolic changes characteristic of diabetes, including hyperglycaemia (HG) and elevated methylglyoxal (MGO) levels. However, it remains insufficiently understood what effects these metabolic factors have on GEC and podocytes and to what extent the interactions between the two cell types can modulate these effects. To address these questions, we established a co-culture system in which GECs and podocytes were grown together in close proximity, and assessed transcriptional changes in each cell type after exposure to HG and MGO. We found that HG and MGO had distinct effects on gene expression and that the effect of each treatment was markedly different between GECs and podocytes. HG treatment led to upregulation of "immediate early response" genes, particularly those of the EGR family, as well as genes involved in inflammatory responses (in GECs) or DNA replication/cell cycle (in podocytes). Interestingly, both HG and MGO led to downregulation of genes related to extracellular matrix organisation in podocytes. Crucially, the transcriptional responses of GECs and podocytes were dependent on their interaction with each other, as many of the prominently regulated genes in co-culture of the two cell types were not significantly changed when monocultures of the cells were exposed to the same stimuli. Finally, the changes in the expression of selected genes were validated in BTBR ob/ob mice, an established model of DN. This work highlights the molecular alterations in GECs and podocytes in response to the key diabetic metabolic triggers HG and MGO, as well as the central role of GEC-podocyte crosstalk in governing these responses.