加齢性黄斑変性に続発する地理的萎縮の治療のためのペグセタコプラン（オークスとダービー）：2つの多施設、無作為化、二重マスク、偽制御、フェーズ3試験

背景：地理的萎縮は、進歩的で不可逆的な視力喪失の主な原因です。オークスとダービーの目的は、地理的萎縮患者の偽治療と比較して、ペグセタコプランの有効性と安全性を評価することでした。 方法：オークスとダービーは、24か月、多施設、無作為化、二重マスク、偽制御、フェーズ3の研究であり、60歳以上の患者が加齢に関連した黄斑変性に続発する地理的萎縮を伴う110の臨床臨床で登録されました。世界中のサイトと122の臨床部位。患者は、中央のWebベースのランダム化システムにより、毎月または1 mlのペグセタコプランまたは他の月ごとに硝子体内15 mgに硝子体内15 mgにランダムに割り当てられました（2：2：1：1）、層別順順順にブロックされたブロックランダム化を使用して、毎月または他の月ごとにスクリーニング時の地理的萎縮病変領域、眼の活動性脈絡膜血管新生の歴史、または存在によって、評価下ではなく、6のブロックサイズ）。研究サイトのスタッフ、患者、読書センターの人員、医師の評価、および資金提供者は、グループの割り当てにマスクされました。分析のために偽のグループがプールされました。主要エンドポイントは、ベースラインから12ヶ月目への変化でした。これは、修正された治療意図集団（つまり、1つまたは複数の注射を受けたすべての患者の眼底自己蛍光イメージングに基づいて、研究眼の地理的萎縮病変の総面積における変化でした）でした。ペグセタコプランまたは偽で、病変領域のベースラインと少なくとも1つのベースライン後の値がありました）。主要なセカンダリエンドポイント（24か月で測定）は、研究目の単眼最大読み取り速度の変化、平均機能読み取り独立指数スコアのベースラインからの変化、通常の輝度のベースラインからの変化ベスト補正視力スコア、およびベースラインからの変化メソピックマイクロペリメトリー（OAKSのみ）による研究目のすべてのポイントの平均しきい値感度。安全分析には、ペグセタコプランまたは偽の少なくとも1回の注射をランダムに割り当てて受けた患者が含まれていました。現在完成した研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03525613（OAKS）およびNCT03525600（ダービー）に登録されています。 調査結果：2018年8月30日から2020年7月3日の間に、1258人の患者がオークスとダービーに登録されました。修正された治療意図集団は、オークスの637人の患者のうち614人（96％）で構成されていました（202人がペグセタコプランを毎月受け取る202人、205人のペグセタコプラン、207人の偽）と597人の患者のうち597人（96％）がダービーのペグセタコプラナン患者を受けました毎月、201年ごとに201ペグセタコプラン、195枚の偽）。オークスでは、毎月ペグセタコプランとペグセタコプランが地理的萎縮病変の成長を21％減速させました（最小二乗の絶対差は-0・41 mm2、95％CI -0・64から-0・18; P = 0・0・0004）および16％（-0・32 mm2、-0・54〜 -0・09; p = 0・0055）は、それぞれ12か月の偽と比較して。ダービーでは、毎月ペグセタコプランとペグセタコプランが地理的萎縮病変の成長を遅らせましたが、それは有意に達しませんでしたが、12％（-0・23 mm2、-0・47〜01; p = 0・062）および11％（-0・21 mm2、-0・44〜0・03; p = 0・085）、12か月の偽と比較してそれぞれ。24か月で、毎月ペグセタコプランとペグセタコプランは、地理的萎縮病変の成長を22％（-0・1・30〜 -0・50; P <0・0001）および18％（-0・74）減速しました。MM2、-1・13から-0・36; p = 0・0002）オークス、および19％（-0・75 mm2、-1・15〜 -0・34; p = 0・0004）および16シャムと比較して、それぞれダービーの％（-0・63 mm2、-1・05から-0・22; p = 0・0030）。24か月で主要な二次視覚関数のエンドポイントに違いはありませんでした。深刻な眼治療に浸透性の有害事象が報告されました213の5つ（2％）、212のうち4つ（2％）、オークスの211人の患者のうち1つ（<1％）、206の4つ（2％）、2つの患者で2つ（2％）で報告されました。（1％）208人のうち、ダービーの206人の患者のうち2人（1％）が毎月ペグセタコプラン、ペグセタコプラン、それぞれ24か月でそれぞれPegcetacoplan、および偽物を投与されています。新規発症の滲出性年齢に関連した黄斑変性は、24（11％）、16（8％）、および4人（2％）の患者、および27（13％）、12（6％）、および9人の患者で報告されました。（4％）ダービーの患者は、毎月ペグセタコプラン、ペグセタコプラン、それぞれ24か月でそれぞれ、偽物、および偽を投与されます。 解釈：Pegcetacoplanは、地理的萎縮のために米国食品医薬品局によって承認された最初の治療であり、許容可能な安全性プロファイルで地理的萎縮病変の成長を遅らせました。 資金調達：Apellis Pharmaceuticals。

BACKGROUND: Geographic atrophy is a leading cause of progressive, irreversible vision loss. The objectives of OAKS and DERBY were to assess the efficacy and safety of pegcetacoplan compared with sham treatment in patients with geographic atrophy. METHODS: OAKS and DERBY were two 24-month, multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 studies, in which patients aged 60 years and older with geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration were enrolled at 110 clinical sites and 122 clinical sites worldwide, respectively. Patients were randomly assigned (2:2:1:1) by central web-based randomisation system to intravitreal 15 mg per 0·1 mL pegcetacoplan monthly or every other month, or sham monthly or every other month using stratified permuted block randomisation (stratified by geographic atrophy lesion area at screening, history or presence of active choroidal neovascularisation in the eye not under assessment, and block size of six). Study site staff, patients, reading centre personnel, evaluating physicians, and the funder were masked to group assignment. Sham groups were pooled for the analyses. The primary endpoint was the change from baseline to month 12 in the total area of geographic atrophy lesions in the study eye based on fundus autofluorescence imaging, in the modified intention-to-treat population (ie, all patients who received one or more injections of pegcetacoplan or sham and had a baseline and at least one post-baseline value of lesion area). Key secondary endpoints (measured at 24 months) were change in monocular maximum reading speed of the study eye, change from baseline in mean functional reading independence index score, change from baseline in normal luminance best-corrected visual acuity score, and change from baseline in the mean threshold sensitivity of all points in the study eye by mesopic microperimetry (OAKS only). Safety analyses included patients who were randomly assigned and received at least one injection of pegcetacoplan or sham. The now completed studies are registered with ClinicalTrials.gov, NCT03525613 (OAKS) and NCT03525600 (DERBY). FINDINGS: Between Aug 30, 2018, and July 3, 2020, 1258 patients were enrolled in OAKS and DERBY. The modified intention-to-treat populations comprised 614 (96%) of 637 patients in OAKS (202 receiving pegcetacoplan monthly, 205 pegcetacoplan every other month, and 207 sham) and 597 (96%) of 621 patients in DERBY (201 receiving pegcetacoplan monthly, 201 pegcetacoplan every other month, and 195 sham). In OAKS, pegcetacoplan monthly and pegcetacoplan every other month significantly slowed geographic atrophy lesion growth by 21% (absolute difference in least-squares mean -0·41 mm2, 95% CI -0·64 to -0·18; p=0·0004) and 16% (-0·32 mm2, -0·54 to -0·09; p=0·0055), respectively, compared with sham at 12 months. In DERBY, pegcetacoplan monthly and pegcetacoplan every other month slowed geographic atrophy lesion growth, although it did not reach significance, by 12% (-0·23 mm2, -0·47 to 0·01; p=0·062) and 11% (-0·21 mm2, -0·44 to 0·03; p=0·085), respectively, compared with sham at 12 months. At 24 months, pegcetacoplan monthly and pegcetacoplan every other month slowed geographic atrophy lesion growth by 22% (-0·90 mm2, -1·30 to -0·50; p<0·0001) and 18% (-0·74 mm2, -1·13 to -0·36; p=0·0002) in OAKS, and by 19% (-0·75 mm2, -1·15 to -0·34; p=0·0004) and 16% (-0·63 mm2, -1·05 to -0·22; p=0·0030) in DERBY, respectively, compared with sham. There were no differences in key secondary visual function endpoints at 24 months. Serious ocular treatment-emergent adverse events were reported in five (2%) of 213, four (2%) of 212, and one (<1%) of 211 patients in OAKS, and in four (2%) of 206, two (1%) of 208, and two (1%) of 206 patients in DERBY receiving pegcetacoplan monthly, pegcetacoplan every other month, and sham, respectively, at 24 months. New-onset exudative age-related macular degeneration was reported in 24 (11%), 16 (8%), and four (2%) patients in OAKS, and in 27 (13%), 12 (6%), and nine (4%) patients in DERBY receiving pegcetacoplan monthly, pegcetacoplan every other month, and sham, respectively, at 24 months. INTERPRETATION: Pegcetacoplan, the first treatment approved by the US Food and Drug Administration for geographic atrophy, slowed geographic atrophy lesion growth with an acceptable safety profile. FUNDING: Apellis Pharmaceuticals.