可溶性Trem2は、アルツハイマー病のトランスジェリン-2を活性化することにより、タウのリン酸化と認知障害を改善します

骨髄細胞2（TREM2）で発現するトリガー受容体は、主に脳のミクログリアによって発現する膜貫通タンパク質です。TREM2のタンパク質分解排出は、アルツハイマー病患者（AD）の脳脊髄液で増加する可溶性TREM2（STREM2）の放出をもたらします。STREM2がADの病因を調節するかどうかは不明のままです。ここでは、ニューロンでSTREM2の受容体として発現したトランスヘリン-2（TG2）を特定しました。ミクログリア由来のSTREM2はTG2に結合し、S188でRhoAリン酸化を誘導し、RhoA-Rock-GSK3β経路を非アクティブ化し、TAUリン酸化を改善します。TG2を活性化するSTREM2の最小限の活性配列であるSTREM2（77-89）フラグメントは、TAUリン酸化に対するSTREM2の阻害効果を模倣します。STREM2の過剰発現または活性ペプチドの投与は、TAU P301SトランスジェニックマウスのTAU病理と行動欠陥を救助します。一緒に、これらの発見は、STREM2-TG2相互作用がミクログリアとニューロンの間のクロストークを媒介することを示しています。STREM2とその活性ペプチドは、ADを含むタオパシーの潜在的な治療介入である可能性があります。

Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) is a transmembrane protein that is predominantly expressed by microglia in the brain. The proteolytic shedding of TREM2 results in the release of soluble TREM2 (sTREM2), which is increased in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease (AD). It remains unknown whether sTREM2 regulates the pathogenesis of AD. Here we identified transgelin-2 (TG2) expressed on neurons as the receptor for sTREM2. The microglia-derived sTREM2 binds to TG2, induces RhoA phosphorylation at S188, and deactivates the RhoA-ROCK-GSK3β pathway, ameliorating tau phosphorylation. The sTREM2 (77-89) fragment, which is the minimal active sequence of sTREM2 to activate TG2, mimics the inhibitory effect of sTREM2 on tau phosphorylation. Overexpression of sTREM2 or administration of the active peptide rescues tau pathology and behavioral defects in the tau P301S transgenic mice. Together, these findings demonstrate that the sTREM2-TG2 interaction mediates the cross-talk between microglia and neurons. sTREM2 and its active peptide may be a potential therapeutic intervention for tauopathies including AD.