Pembrolizumab PlusトラスツズマブおよびHER2陽性胃または胃食道接合腺癌に対する化学療法：第3相基準-811無作為化プラセボ対照試験からの暫定分析

背景：HER2陽性の胃食道癌における無増悪および全生存期間の化学療法とのPD-1とHER2遮断の有効性の証拠は希少です。ランダム化第3相の基調講演811研究の最初の暫定分析では、トラスツズマブとフルオロピリミジンおよびプラチナベースの化学療法に添加した場合のプラセボと比較して、ペンブロリズマブとの優れた客観的反応を示しました。ここでは、基調講演811のプロトコル指定のその後の暫定分析の結果を報告します。 方法：ランダム化されたフェーズ3の基調講演811試験には、世界中の20か国の168の医療センターが含まれていました。局所的に進行した、または転移性HER2陽性の胃食道接合部腺癌を伴う18歳以上の患者は、以前の第一選択治療を受けていないため、統合されたインタラクティブな音声応答とWeb反応システムによってランダムに割り当てられました（1：1）。200 mgまたはプラセボ、どちらも標準化学療法（フルオロピリミジンおよびプラチナベースの療法）と3週間、最大35サイクル、または疾患の進行、容認できない毒性効果、または調査員または参加者または参加者が開始するまで、トラスツズマブと組み合わせることができます。ランダム化は、4つのブロックサイズを使用し、地域、PD-L1状態、化学療法によって層別化されました。デュアルプライマリエンドポイントは、扱いやすい意図によって分析された、無増悪と全生存期間でした。安全性は、受け取った治療に従って少なくとも1回の研究治療を受けたランダムに割り当てられたすべての患者で評価されました。KeyNote-811はClinicalTrials.gov（NCT03615326）に登録されており、アクティブですが、採用していません。 調査結果：2018年10月5日から2021年8月6日の間に、698人の患者がペンブロリズマブ（n = 350）またはプラセボ（n = 348）に割り当てられました。564（81％）は男性で、134（19％）は女性でした。3回目の暫定分析では、ペンブロリズマブ群の350人の患者のうち286人（82％）、治療を受けたプラセボ群の346人の304人（88％）が治療を中止しました。2回目の暫定分析（ペンブロリズマブ群の28.3か月の中央値28.3か月[IQR 19・4-34・3]およびプラセボ群の28・5ヶ月[20・1-34・3]）で、進行中央値 - ペンブロリズマブ群では、プラセボ群では8・1か月（7・0-8・5）対ペンブロリズマブ群では10ヶ月（95％CI 8・6-11・7）でした（ハザード比[HR] 0・72、95％CI 0・60-0・87; p = 0・0002）。全生存期間の中央値は、16・9ヶ月（15・0-19・8; HR 0・87 [0・72-1・06]; p = 0・084に対して20・0ヶ月（17・8-23・2）でした。）。3回目の暫定分析（ペンブロリズマブ群の38.4か月[IQR 29・5-44・4]およびプラセボ群の38・6ヶ月[30・2-44・4]）で、進行中央値 - 非生存率は、8・0月（8・6-12・2）に対して8・1か月（7・1-8・6; HR 0・73 [0・61-0・87]）、および生存期間中央値でした16・8ヶ月（15・0-18・7; HR 0・84 [0・70-1・01]）に対して20・0ヶ月（17・8-22・1）でしたが、重要性と最終分析を続けます。グレード3以下の治療関連の有害事象は、ペンブロリズマブ群の350人の患者のうち204人（58％）で発生し、プラセボ群の346人の患者の176人（51％）が発生しました。死に至った治療関連の有害事象は、ペンブロリズマブ群の4人（1％）の患者、プラセボ群の3人（1％）で発生しました。あらゆるグレードの最も一般的な治療関連の有害事象は、下痢でした（ペンブロリズマブ群とプラセボ群の145 [42％]で165 [47％]）吐き気（154 [44％]対152 [44％]）、および貧血（109 [31％]対113 [33％]）。 解釈：プラセボと比較して、ペンブロリズマブは、特にPD-L1結合陽性スコアが1以上の腫瘍の患者で、最初のライントラスツズマブおよび転移性HER2陽性胃食道がんの化学療法と組み合わせると、無増悪の生存率を大幅に改善しました。全生存の追跡調査が進行中であり、最終分析で報告されます。 資金調達：Merck Sharp＆Dohme。

BACKGROUND: Evidence for the efficacy of combined PD-1 and HER2 blockade with chemotherapy on progression-free and overall survival in HER2-positive gastro-oesophageal cancer is scarce. The first interim analysis of the randomised, phase 3 KEYNOTE-811 study showed a superior objective response with pembrolizumab compared with placebo when added to trastuzumab plus fluoropyrimidine and platinum-based chemotherapy. Here, we report results from protocol-specified subsequent interim analyses of KEYNOTE-811. METHODS: The randomised, phase 3 KEYNOTE-811 trial involved 168 medical centres in 20 countries worldwide. Patients aged 18 years or older with locally advanced or metastatic HER2-positive gastro-oesophageal junction adenocarcinoma, without previous first-line treatment, were randomly assigned (1:1) by an integrated interactive voice-response and web-response system to intravenous pembrolizumab 200 mg or placebo, both to be combined with standard chemotherapy (fluoropyrimidine and platinum-based therapy) plus trastuzumab every 3 weeks for up to 35 cycles or until disease progression, unacceptable toxic effects, or investigator or participant-initiated withdrawal. Randomisation used a block size of four and was stratified by region, PD-L1 status, and chemotherapy. Dual primary endpoints were progression-free and overall survival, analysed by intention to treat. Safety was assessed in all randomly assigned patients who received at least one dose of study treatment according to the treatment received. KEYNOTE-811 is registered with ClinicalTrials.gov (NCT03615326) and is active but not recruiting. FINDINGS: Between Oct 5, 2018, and Aug 6, 2021, 698 patients were assigned to pembrolizumab (n=350) or placebo (n=348). 564 (81%) were male and 134 (19%) were female. At the third interim analysis, 286 (82%) of 350 patients in the pembrolizumab group and 304 (88%) of 346 in the placebo group who received treatment had discontinued treatment, mostly due to disease progression. At the second interim analysis (median follow-up 28·3 months [IQR 19·4-34·3] in the pembrolizumab group and 28·5 months [20·1-34·3] in the placebo group), median progression-free survival was 10·0 months (95% CI 8·6-11·7) in the pembrolizumab group versus 8·1 months (7·0-8·5) in the placebo group (hazard ratio [HR] 0·72, 95% CI 0·60-0·87; p=0·0002). Median overall survival was 20·0 months (17·8-23·2) versus 16·9 months (15·0-19·8; HR 0·87 [0·72-1·06]; p=0·084). At the third interim analysis (median follow-up 38·4 months [IQR 29·5-44·4] in the pembrolizumab group and 38·6 months [30·2-44·4] in the placebo group), median progression-free survival was 10·0 months (8·6-12·2) versus 8·1 months (7·1-8·6; HR 0·73 [0·61-0·87]), and median overall survival was 20·0 months (17·8-22·1) versus 16·8 months (15·0-18·7; HR 0·84 [0·70-1·01]), but did not meet prespecified criteria for significance and will continue to final analysis. Grade 3 or worse treatment-related adverse events occurred in 204 (58%) of 350 patients in the pembrolizumab group versus 176 (51%) of 346 patients in the placebo group. Treatment-related adverse events that led to death occurred in four (1%) patients in the pembrolizumab group and three (1%) in the placebo group. The most common treatment-related adverse events of any grade were diarrhoea (165 [47%] in the pembrolizumab group vs 145 [42%] in the placebo group), nausea (154 [44%] vs 152 [44%]), and anaemia (109 [31%] vs 113 [33%]). INTERPRETATION: Compared with placebo, pembrolizumab significantly improved progression-free survival when combined with first-line trastuzumab and chemotherapy for metastatic HER2-positive gastro-oesophageal cancer, specifically in patients with tumours with a PD-L1 combined positive score of 1 or more. Overall survival follow-up is ongoing and will be reported at the final analysis. FUNDING: Merck Sharp & Dohme.