Pembrolizumab Plus化学療法対HER2陰性進行胃癌に対するプラセボと化学療法（KeyNote-859）：多施設、無作為化、二重盲検、第3相試験

背景：化学療法と組み合わせたPD-1阻害剤は、胃または胃食道接合癌の有効性を示しています。ペンブロリズマブと化学療法の有効性と安全性を、局所的に進行または転移したHER2陰性胃または胃食道接合腺癌の参加者におけるプラセボと化学療法を比較しました。 方法：KeyNote-859は、33か国の207の医療センターで行われた多施設、二重盲検プラセボ対照、ランダム化、第3相試験です。適格な参加者は18歳以上で、以前に治療されていない組織学的または細胞学的に確認されていた局所的に進行した、または転移性HER2陰性胃または胃食道接合腺癌および0または1の東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンス状態が1でした（1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1））ペンブロリズマブまたはプラセボ200 mgを受け取るには、3週間ごとに最大35サイクルに静脈内投与します。すべての参加者は、各3週間のサイクルの1〜5日目に連続して、3週間の各サイクルサイクルの1日目に投与されたシスプラチン（静脈内、80 mg/m2）のフルオロウラシル（1日あたり800 mg/m2）の調査員の選択を受けました。または、各3週間のサイクルの1〜14日目に1日2回投与されたカペシタビン（経口、1000 mg/m2）と、3週間の各サイクルの1日目に投与されたオキサリプラチン（静脈内、130 mg/m2）を投与します。ランダム化は、中央のインタラクティブな音声応答システムを使用して行われ、地理的領域、PD-L1ステータス、および化学療法が4のブロックサイズの順に層別化されました。主要エンドポイントは全生存であり、治療意図（ITT）集団で評価され、PD-L1の集団は1以上の陽性スコア（CPS）、10以上のPD-L1 CPSを組み合わせた集団でした。安全性は、少なくとも1回の研究介入を受けたランダムに割り当てられたすべての参加者を含む、治療された集団で評価されました。ここでは、暫定分析の結果を報告します。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03675737に登録されており、募集が完了しています。 調査結果：2018年11月8日から2021年6月11日、2409人のスクリーニングされた参加者のうち1579年（66％）の間にペンブロリズマブと化学療法（ペンブロリズマブ群; n = 790）またはプラセボプラス化学療法（プラセボ群; n = 7899）。ほとんどの参加者は、ペンブロリズマブと化学療法グループの790人の参加者のうち527 [67％]、プラセボと化学療法グループの789人の参加者の544 [69％]および白（426 [54％]; 435 [55％]）。データカットオフでのフォローアップの中央値は31.0ヶ月でした（IQR 23・0-38・3）。全生存期間の中央値は、ITT集団のプラセボ群よりもペンブロリズマブ群の方が長かった（12・9ヶ月[95％CI 11・9-14・0]対11・5ヶ月[10・6-12・1];ハザード比[HR] 0・78 [95％CI 0・70-0・87]; P <0・0001）、1以上のPD-L1 CPSを持つ参加者（13・0ヶ月[11・6-14・2] vs 11・4ヶ月[10・5-12・0]; 0・74 [0・65-0・84]; p <0・0001）、および10のPD-L1 CPSを持つ参加者ではまたは高（15・7ヶ月[13・8-19・3]対11・8ヶ月[10・3-12・7]; 0・65 [0・53-0・79]; p <0・0001）。あらゆる原因の最も一般的なグレード3-5の有害事象は貧血でした（ペンブロリズマブ群の785人の参加者のうち95 [12％]対プラセボ群の787人の参加者のうち76人[10％]、および好中球数の減少（77 [10％）] vs 64 [8％]）。ペンブロリズマブグループの184人（23％）の参加者とプラセボグループの146人（19％）の参加者に、深刻な治療関連の有害事象が発生しました。治療関連の死亡は、ペンブロリズマブグループの8人（1％）の参加者とプラセボグループの16人（2％）の参加者で発生しました。新しい安全信号は特定されていません。 解釈：ペンブロリズマブと化学療法群の参加者は、プラセボと化学療法グループの参加者と比較して、管理可能な毒性による全生存率に有意かつ臨床的に意味のある改善がありました。したがって、化学療法を伴うペンブロリズマブは、局所的に進行または転移性のHER2陰性胃または胃食道接合腺癌の患者の第一選択オプションである可能性があります。 資金調達：メルク・シャープとドーメ。

BACKGROUND: PD-1 inhibitors combined with chemotherapy have shown efficacy in gastric or gastro-esophageal junction cancer. We compared the efficacy and safety of pembrolizumab plus chemotherapy with placebo plus chemotherapy in participants with locally advanced or metastatic HER2-negative gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma. METHODS: KEYNOTE-859 is a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial, done at 207 medical centres across 33 countries. Eligible participants were aged 18 years and older with previously untreated histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic HER2-negative gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1. Patients were randomly assigned (1:1) to receive pembrolizumab or placebo 200 mg, administered intravenously every 3 weeks for up to 35 cycles. All participants received investigator's choice of fluorouracil (intravenous, 800 mg/m2 per day) administered continuously on days 1-5 of each 3-week cycle plus cisplatin (intravenous, 80 mg/m2) administered on day 1 of each 3-week cycle or capecitabine (oral, 1000 mg/m2) administered twice daily on days 1-14 of each 3-week cycle plus oxaliplatin (intravenous, 130 mg/m2) administered on day 1 of each 3-week cycle. Randomisation was done using a central interactive voice-response system and stratified by geographical region, PD-L1 status, and chemotherapy in permuted block sizes of four. The primary endpoint was overall survival, assessed in the intention-to-treat (ITT) population, and the populations with a PD-L1 combined positive score (CPS) of 1 or higher, and PD-L1 CPS of 10 or higher. Safety was assessed in the as-treated population, which included all randomly assigned participants who received at least one dose of study intervention. Here, we report the results of the interim analysis. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03675737, and recruitment is complete. FINDINGS: Between Nov 8, 2018, and June 11, 2021, 1579 (66%) of 2409 screened participants were randomly assigned to receive pembrolizumab plus chemotherapy (pembrolizumab group; n=790) or placebo plus chemotherapy (placebo group; n=789). Most participants were male (527 [67%] of 790 participants in the pembrolizumab plus chemotherapy group; 544 [69%] of 789 participants in the placebo plus chemotherapy group) and White (426 [54%]; 435 [55%]). Median follow-up at the data cutoff was 31·0 months (IQR 23·0-38·3). Median overall survival was longer in the pembrolizumab group than in the placebo group in the ITT population (12·9 months [95% CI 11·9-14·0] vs 11·5 months [10·6-12·1]; hazard ratio [HR] 0·78 [95% CI 0·70-0·87]; p<0·0001), in participants with a PD-L1 CPS of 1 or higher (13·0 months [11·6-14·2] vs 11·4 months [10·5-12·0]; 0·74 [0·65-0·84]; p<0·0001), and in participants with a PD-L1 CPS of 10 or higher (15·7 months [13·8-19·3] vs 11·8 months [10·3-12·7]; 0·65 [0·53-0·79]; p<0·0001). The most common grade 3-5 adverse events of any cause were anaemia (95 [12%] of 785 participants in the pembrolizumab group vs 76 [10%] of 787 participants in the placebo group) and decreased neutrophil count (77 [10%] vs 64 [8%]). Serious treatment-related adverse events occurred in 184 (23%) participants in the pembrolizumab group and 146 (19%) participants in the placebo group. Treatment-related deaths occurred in eight (1%) participants in the pembrolizumab group and 16 (2%) participants in the placebo group. No new safety signals were identified. INTERPRETATION: Participants in the pembrolizumab plus chemotherapy group had a significant and clinically meaningful improvement in overall survival with manageable toxicity compared with participants in the placebo plus chemotherapy group. Therefore, pembrolizumab with chemotherapy might be a first-line treatment option for patients with locally advanced or metastatic HER2-negative gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma. FUNDING: Merck Sharp and Dohme.