L-カルニチンは、肺マクロファージのミトコンドリア変調と炎症制御を介して急性肺損傷を減少させます

急性肺損傷（ALI）または急性呼吸dis迫症候群（ARDS）は、効果的な介入が限られている重要な呼吸器症候群です。肺マクロファージは、症候群における異常な炎症反応の病因に重要な役割を果たします。最近、重要な脂質代謝シグナルの1つである脂肪酸酸化障害（FAO）が、ALI/ARDを含むさまざまな肺疾患の発症と発達に関与することがわかりました。マウス肺内の脂質/脂肪酸含有量は、オイルレッドO染色を使用して定量化されました。FAO活性化因子L-カルニチン（LCA、50、500、または5 mg/ml）の保護効果は、細胞カウントキット8（CCK-8）アッセイ、リアルタイム定量PCR（QPCR）、ELISA、免疫ブロッティング、蛍光によって評価されましたイメージング、およびリポ多糖（LPS）（100 ng/mL）を刺激するTHP-1由来マクロファージにおける蛍光プレートリーダーの検出。LCA（300 mg/kg）の生体内有効性は、10 mg/kg LPS誘導Aliマウスモデルで決定されました。肺マクロファージにおける脂質蓄積が古典的なアリマウスモデルで有意に増加し、LPSによって誘発されるFAOの破壊が示されたことが初めて発見されました。LCAは、LPS刺激時にTHP-1由来マクロファージに強力な抗炎症および抗酸化効果を示しました。機械的には、LCAはFAO、ミトコンドリア活動を維持し、ミトコンドリアのダイナミクスを改善することができました。LPS誘発ALIマウスモデルでは、LCAが中球性炎症を阻害し、ミトコンドリアの恒常性の保存による可能性がある拡散損傷を減少させることをさらに発見しました。これらの結果は、ALI/ARDSの病因の理解を広げ、この症候群の有望な薬物候補を提供しました。

Acute lung injury (ALI) or acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a critical respiratory syndrome with limited effective interventions. Lung macrophages play a critical role in the pathogenesis of abnormal inflammatory response in the syndrome. Recently, impaired fatty acid oxidation (FAO), one of the key lipid metabolic signalings, was found to participate in the onset and development of various lung diseases, including ALI/ARDS. Lipid/fatty acid contents within mouse lungs were quantified using the Oil Red O staining. The protective effect of FAO activator L-carnitine (Lca, 50, 500, or 5 mg/mL) was evaluated by cell counting kit 8 (CCK-8) assay, real-time quantitative PCR (qPCR), ELISA, immunoblotting, fluorescence imaging, and fluorescence plate reader detection in lipopolysaccharide (LPS) (100 ng/mL)-stimulated THP-1-derived macrophages. The in vivo efficacy of Lca (300 mg/kg) was determined in a 10 mg/kg LPS-induced ALI mouse model. We found for the first time that lipid accumulation in pulmonary macrophages was significantly increased in a classical ALI murine model, which indicated disrupted FAO induced by LPS. Lca showed potent anti-inflammatory and antioxidative effects on THP-1 derived macrophages upon LPS stimulation. Mechanistically, Lca was able to maintain FAO, mitochondrial activity, and ameliorate mitochondrial dynamics. In the LPS-induced ALI mouse model, we further discovered that Lca inhibited neutrophilic inflammation and decreased diffuse damage, which might be due to the preservation of mitochondrial homeostasis. These results broadened our understanding of ALI/ARDS pathogenesis and provided a promising drug candidate for this syndrome.