多様な微小管標的抗癌剤は、多極紡錘体に染色体の誤分裂を誘導することにより細胞を殺します

多くの患者は恩恵を受けていないが、微小管標的剤は癌治療に一般的に使用されている。微小管標的薬物は、細胞培養における有糸分裂停止後の細胞死を引き起こすため、有糸分裂停止を介して抗がん活性を引き出すと想定されていました。しかし、最近、腫瘍内パクリタキセル濃度は有糸分裂停止を誘導するには不十分であり、むしろ多極有糸分裂紡錘体を介して染色体不安定性（CIN）を誘導することを実証しました。ここでは、転移性乳がんと関連するヒト細胞モデルで、このメカニズムは臨床的に有用な微小管毒の間で保存されていることを示しています。多極分裂は通常、生産可能な子孫を生成しますが、多極スピンドルは、有糸分裂のあらゆる段階でほぼ正常な双極スピンドルに焦点を合わせることができます。CINの速度を定量化するための新しい方法を使用して、細胞死がDNAの純損失と正の相関があることを実証します。スピンドルの焦点はCINを減少させ、多様な微小管毒に対する耐性を引き起こします。これは、スピンドルの極性に影響を与えることなくCINを増加させる薬物の添加によって打ち消すことができます。これらの結果は、多様な微小管標的剤の作用と耐性の保存されたメカニズムを示しています。試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT03393741。

Microtubule-targeted agents are commonly used for cancer treatment, though many patients do not benefit. Microtubule-targeted drugs were assumed to elicit anticancer activity via mitotic arrest because they cause cell death following mitotic arrest in cell culture. However, we recently demonstrated that intratumoral paclitaxel concentrations are insufficient to induce mitotic arrest and rather induce chromosomal instability (CIN) via multipolar mitotic spindles. Here, we show in metastatic breast cancer and relevant human cellular models that this mechanism is conserved among clinically useful microtubule poisons. While multipolar divisions typically produce inviable progeny, multipolar spindles can be focused into near-normal bipolar spindles at any stage of mitosis. Using a novel method to quantify the rate of CIN, we demonstrate that cell death positively correlates with net loss of DNA. Spindle focusing decreases CIN and causes resistance to diverse microtubule poisons, which can be counteracted by addition of a drug that increases CIN without affecting spindle polarity. These results demonstrate conserved mechanisms of action and resistance for diverse microtubule-targeted agents. Trial registration: clinicaltrials.gov, NCT03393741.