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慢性腎臓病（CKD）は認知障害を引き起こし、認知症の全体的な世界的な負担に寄与します。ただし、腎臓と脳が通信するメカニズムは完全には理解されていません。アデニン誘発性尿細管間質性線維症を通じてCKDマウスモデルを確立しました。新しいオブジェクト認識テストは、CKDが認識メモリを減少させることを示しました。CKDマウス海馬のサルコシル無溶性プロテオミック分析により、不溶性マップ（微小管関連タンパク質Tau）および小さな核リボ核タンパク質U1サブユニット70（SNRNP70）などのRNA結合タンパク質の蓄積が明らかになりました。さらに、免疫グロブリンG（IgG）の蓄積があり、血液脳関門（BBB）の分解を示しています。CKDマウスの脳内皮細胞では、必須タイトジャンクションタンパク質Claudin-5および接着ジャンクションタンパク質内皮細胞接着分子（PECAM-1/CD31）の発現が減少したことを確認しました。尿素を、マウス脳内皮細胞株ベンドでクローディン-5とPECAM-1の両方の発現を依存的に減少させる主要な尿毒症溶質として決定しました。3細胞。ゼラチンZymographyは、CKDマウスの血清がマトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP2）を活性化し、マリマスタットがベンドの尿素によるクローディン-5発現の減少を改善したことを示しました。3細胞。この研究は、アルツハイマー病と病理学的に関連しているタウタンパク質のBBB分解と不溶性を示すCKDの脳プロテオームシグネチャを確立しました。MMP2の尿素媒介活性化は、CKDのBBB分解の一部を担当しました。
慢性腎臓病（CKD）は認知障害を引き起こし、認知症の全体的な世界的な負担に寄与します。ただし、腎臓と脳が通信するメカニズムは完全には理解されていません。アデニン誘発性尿細管間質性線維症を通じてCKDマウスモデルを確立しました。新しいオブジェクト認識テストは、CKDが認識メモリを減少させることを示しました。CKDマウス海馬のサルコシル無溶性プロテオミック分析により、不溶性マップ（微小管関連タンパク質Tau）および小さな核リボ核タンパク質U1サブユニット70（SNRNP70）などのRNA結合タンパク質の蓄積が明らかになりました。さらに、免疫グロブリンG（IgG）の蓄積があり、血液脳関門（BBB）の分解を示しています。CKDマウスの脳内皮細胞では、必須タイトジャンクションタンパク質Claudin-5および接着ジャンクションタンパク質内皮細胞接着分子（PECAM-1/CD31）の発現が減少したことを確認しました。尿素を、マウス脳内皮細胞株ベンドでクローディン-5とPECAM-1の両方の発現を依存的に減少させる主要な尿毒症溶質として決定しました。3細胞。ゼラチンZymographyは、CKDマウスの血清がマトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP2）を活性化し、マリマスタットがベンドの尿素によるクローディン-5発現の減少を改善したことを示しました。3細胞。この研究は、アルツハイマー病と病理学的に関連しているタウタンパク質のBBB分解と不溶性を示すCKDの脳プロテオームシグネチャを確立しました。MMP2の尿素媒介活性化は、CKDのBBB分解の一部を担当しました。
Chronic kidney disease (CKD) causes cognitive impairment and contributes to the overall global burden of dementia. However, mechanisms through which the kidneys and brain communicate are not fully understood. We established a CKD mouse model through adenine-induced tubulointerstitial fibrosis. Novel object recognition tests indicated that CKD decreased recognition memory. Sarkosyl-insoluble-proteomic analyses of the CKD mouse hippocampus revealed an accumulation of insoluble MAPT (microtubule-associated protein tau) and RNA-binding proteins such as small nuclear ribonucleoprotein U1 subunit 70 (SNRNP70). Additionally, there was an accumulation of Immunoglobulin G (IgG), indicating blood-brain barrier (BBB) breakdown. We identified that expressions of essential tight-junction protein claudin-5 and adherens-junction protein platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1/CD31) were decreased in the brain endothelial cells of CKD mice. We determined urea as a major uremic solute that dose dependently decreased both claudin-5 and PECAM-1 expression in the mouse brain endothelial cell line bEnd.3 cells. Gelatin zymography indicated that the serum of CKD mice activated matrix metalloproteinase-2 (MMP2), while marimastat ameliorated the reduction of claudin-5 expression by urea in bEnd.3 cells. This study established a brain proteomic signature of CKD indicating BBB breakdown and insolubility of tau protein, which are pathologically linked to Alzheimer's disease. Urea-mediated activation of MMP2 was partly responsible for BBB breakdown in CKD.
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