連続防止溶媒結晶化による長時間作用型注射懸濁液の開発：統合ボトムアッププロセス

私たちの現在の研究は、連続的な液体溶媒の結晶化と下流処理（すなわち、中心性ろ過と再構成）を組み合わせることにより、実質的に不溶性薬物であるイトラコナゾール（ITZ）の直接生成と安定化の運用可能性と安定化の運用可能性を解明しました。新しいマイクロチャネル反応器ベースのボトムアップ結晶化セットアップが組み立てられ、マイクロサスペンションの継続的な生産のために最適化されました。溶媒スクリーニングと溶解度の研究に基づいて、N-メチルピロリドン（NMP）が最適な溶媒として選択され、再現性のある均一な混合環境を提供するための流体デバイスとして衝突ジェットY型のマイクロチャネル反応器（MCR）が選択されました。溶媒対溶媒比（S/AS）、総ジェット液体流量（TFRS）、ITZフィード溶液濃度、スパイラルチューブの成熟時間などの動作パラメーターは、1：9 V/V、50 mL/min、10に合わせて調整されました。それぞれg/100 g溶液、および96時間。ビタミンE TPG（0.5％w/w）は、スクリーニングされた14の一般的に使用される安定剤の中で、ITZ粒子を安定化するのに最も適した賦形剤であることがわかった。25 mLから15 Lのスケールアップの効果は、粒子サイズ分布（PSD）および固体形態のin situモニタリングで効果的に評価されました。その後、懸濁液を遠心ろ過を受けて、過剰な溶媒を除去し、ITZ固体画分を増加させました。別の方法として、さらに濃縮されたウェットペレットを再懸濁剤として0.5％w/WビタミンE TPGの水溶液で再構成しました。ITZ LAI懸濁液（300 mg/ml固体濃度）は、D10が1.1±0.3 µm、D50が3.53±0.4 µm、D90が6.5±0.8 µmの最適なPSDを持ち、走査型電子顕微鏡（SEM）によって裏付けられています。、25°Cで548日間の貯蔵後も安定したままでした。最後に、Dialyzerを使用したin vitro放出方法では、透析膜SACを調査して、ITZ LAI懸濁液の溶解の評価について調査しました。この原稿に示されているフレームワークは、ITZをモデルAPIとして使用した統合ボトムアップアプローチによるLAIサスペンションの開発に関する有用なガイダンスを提供します。

Our present work elucidated the operational feasibility of direct generation and stabilization of long-acting injectable (LAI) suspensions of a practically insoluble drug, itraconazole (ITZ), by combining continuous liquid antisolvent crystallization with downstream processing (i.e., centrifugal filtration and reconstitution). A novel microchannel reactor-based bottom-up crystallization setup was assembled and optimized for the continuous production of micro-suspension. Based upon the solvent screening and solubility study, N-methyl pyrrolidone (NMP) was selected as the optimal solvent and an impinging jet Y-shaped microchannel reactor (MCR) was selected as the fluidic device to provide a reproducible homogenous mixing environment. Operating parameters such as solvent to antisolvent ratio (S/AS), total jet liquid flow rates (TFRs), ITZ feed solution concentration and the maturation time in spiral tubing were tailored to 1:9 v/v, 50 mL/min, 10 g/100 g solution, and 96 h, respectively. Vitamin E TPGS (0.5% w/w) was found to be the most suitable excipient to stabilize ITZ particles amongst 14 commonly used stabilizers screened. The effect of scaling up from 25 mL to 15 L was evaluated effectively with in situ monitoring of particle size distribution (PSD) and solid-state form. Thereafter, the suspension was subjected to centrifugal filtration to remove excess solvent and increase ITZ solid fraction. As an alternative, an even more concentrated wet pellet was reconstituted with an aqueous solution of 0.5% w/w Vitamin E TPGS as resuspending agent. The ITZ LAI suspension (of 300 mg/mL solid concentration) has the optimal PSD with a D10 of 1.1 ± 0.3 µm, a D50 of 3.53 ± 0.4 µm and a D90 of 6.5 ± 0.8 µm, corroborated by scanning electron microscopy (SEM), as remained stable after 548 days of storage at 25 °C. Finally, in vitro release methods using Dialyzer, dialysis membrane sac were investigated for evaluation of dissolution of ITZ LAI suspensions. The framework presented in this manuscript provides a useful guidance for development of LAI suspensions by an integrated bottom-up approach using ITZ as model API.