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MERS COVのようなヒトコロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を除き、ウイルス細胞侵入の潜在的な共受容体として、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）を利用することが知られています。ユビキタス膜結合アミノペプチダーゼであるDPP4は、併存疾患の疾患の重症度の上昇と密接に関連しています。SARS-COV-2では、スパイクタンパク質バリアントとDPP4とCovid-19の根底にある逆境の組み合わせの不十分な証拠があります。この機構的基礎を解明するために、分子ドッキングおよびシミュレーション研究を通じて、スパイクタンパク質のバリアントとDPP4との相互作用を調査しました。SARS-COV-2およびDPP4の異なるスパイクバリアントの受容体結合ドメイン（RBD）間の可能な結合相互作用は、DPP4を伴うMERS-COVの複合体の実験的に決定された構造で観察された相互作用と比較されました。比較結合親和性は、Delta-Cov-2：DPP4が、アクセス可能な表面積、旋回半径、界面内の水素結合の数から描かれているように、MERS-COV：DPP4との近接性を示すことを付与します。Deltaバリアントの変異であるL452RおよびT478Kは、DPP4相互作用に直接関与し、DPP4結合を強化します。アルファおよびスパイクタンパク質のガンマバリアントのE484Kも、DPP4と相互作用することがわかります。したがって、特にL452R、T478K、およびE484Kにより、スパイクタンパク質とのDPP4相互作用は、変異によりより適切になります。さらに、近くの残基Y495、Q474、Y489の摂動は、それぞれL452R、T478K、およびE484Kのために明らかです。スパイクタンパク質の毒性株は、DPP4相互作用の影響を受けやすく、併存疾患のために患者に被害を受ける傾向があります。私たちの結果は、Covid-19疾患の重症度を管理するための潜在的な治療標的としてのDPP4の合理的な最適化を支援します。
MERS COVのようなヒトコロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を除き、ウイルス細胞侵入の潜在的な共受容体として、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）を利用することが知られています。ユビキタス膜結合アミノペプチダーゼであるDPP4は、併存疾患の疾患の重症度の上昇と密接に関連しています。SARS-COV-2では、スパイクタンパク質バリアントとDPP4とCovid-19の根底にある逆境の組み合わせの不十分な証拠があります。この機構的基礎を解明するために、分子ドッキングおよびシミュレーション研究を通じて、スパイクタンパク質のバリアントとDPP4との相互作用を調査しました。SARS-COV-2およびDPP4の異なるスパイクバリアントの受容体結合ドメイン（RBD）間の可能な結合相互作用は、DPP4を伴うMERS-COVの複合体の実験的に決定された構造で観察された相互作用と比較されました。比較結合親和性は、Delta-Cov-2：DPP4が、アクセス可能な表面積、旋回半径、界面内の水素結合の数から描かれているように、MERS-COV：DPP4との近接性を示すことを付与します。Deltaバリアントの変異であるL452RおよびT478Kは、DPP4相互作用に直接関与し、DPP4結合を強化します。アルファおよびスパイクタンパク質のガンマバリアントのE484Kも、DPP4と相互作用することがわかります。したがって、特にL452R、T478K、およびE484Kにより、スパイクタンパク質とのDPP4相互作用は、変異によりより適切になります。さらに、近くの残基Y495、Q474、Y489の摂動は、それぞれL452R、T478K、およびE484Kのために明らかです。スパイクタンパク質の毒性株は、DPP4相互作用の影響を受けやすく、併存疾患のために患者に被害を受ける傾向があります。私たちの結果は、Covid-19疾患の重症度を管理するための潜在的な治療標的としてのDPP4の合理的な最適化を支援します。
Human coronaviruses like MERS CoV are known to utilize dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), apart from angiotensin-converting enzyme 2(ACE2) as a potential co-receptor for viral cell entry. DPP4, the ubiquitous membrane-bound aminopeptidase, is closely associated with elevation of disease severity in comorbidities. In SARS-CoV-2, there is inadequate evidence for combination of spike protein variants with DPP4, and underlying adversity in COVID-19. To elucidate this mechanistic basis, we have investigated interaction of spike protein variants with DPP4 through molecular docking and simulation studies. The possible binding interactions between the receptor binding domain (RBD) of different spike variants of SARS-CoV-2 and DPP4 have been compared with interactions observed in the experimentally determined structure of the complex of MERS-CoV with DPP4. Comparative binding affinity confers that Delta-CoV-2: DPP4 shows close proximity with MERS-CoV:DPP4, as depicted from accessible surface area, radius of gyration and number of hydrogen bonding in the interface. Mutations in the delta variant, L452R and T478K directly participate in DPP4 interaction, enhancing DPP4 binding. E484K in alpha and gamma variants of spike protein is also found to interact with DPP4. Hence, DPP4 interaction with spike protein becomes more suitable due to mutation, especially due to L452R, T478K and E484K. Furthermore, perturbation in the nearby residues Y495, Q474 and Y489 is evident due to L452R, T478K and E484K, respectively. Virulent strains of spike protein are more susceptible to DPP4 interaction and are prone to be victimized in patients due to comorbidities. Our results will aid the rational optimization of DPP4 as a potential therapeutic target to manage COVID-19 disease severity.
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