UNC-49は、ミトコンドリアの展開されたタンパク質応答細胞を非自律的に調節する酸化還元感受性GABAA受容体です

γ-アミノ酪酸媒介（GABA作動性）システムは、タンパク質症、神経機能障害、寿命延長など、生物生理学と疾患の多くの側面に関与しています。これらの表現型の多くは、反応性酸素種（ROS）によっても調節されていますが、GABA作動系をこれらの表現型にリンクする酸化還元メカニズムは十分に定義されていません。ここでは、GABA作動性レドックスシグナル伝達細胞は、caenorhabditis elegansの多くのストレス応答経路を非自律的に活性化し、酸化ストレスがない場合にタンパク質症に対する脆弱性を高めることを報告します。ミトコンドリアの折りたたみタンパク質応答（MITOUPR）タンパク質症ネットワークの細胞非自律酸化還元活性化には、私たちが示すGABAA受容体が過酸化水素によって活性化されるUNC-49が必要です。紡績脳室運動失調症3型（SCA3）C。elegans神経変性疾患モデルによるMitoupr誘導は、C。elegansのUNC-49に同様に依存していました。これらの結果は、GABAA受容体を介して導入され、健康、タンパク質症、および疾患の細胞非自律的調節に機能するGABAA受容体を介して導入されるGABA作動系における酸化還元シグナル伝達の多重組織パラダイムを示しています。

The γ-aminobutyric acid-mediated (GABAergic) system participates in many aspects of organismal physiology and disease, including proteostasis, neuronal dysfunction, and life-span extension. Many of these phenotypes are also regulated by reactive oxygen species (ROS), but the redox mechanisms linking the GABAergic system to these phenotypes are not well defined. Here, we report that GABAergic redox signaling cell nonautonomously activates many stress response pathways in Caenorhabditis elegans and enhances vulnerability to proteostasis disease in the absence of oxidative stress. Cell nonautonomous redox activation of the mitochondrial unfolded protein response (mitoUPR) proteostasis network requires UNC-49, a GABAA receptor that we show is activated by hydrogen peroxide. MitoUPR induction by a spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) C. elegans neurodegenerative disease model was similarly dependent on UNC-49 in C. elegans. These results demonstrate a multi-tissue paradigm for redox signaling in the GABAergic system that is transduced via a GABAA receptor to function in cell nonautonomous regulation of health, proteostasis, and disease.