肺腺癌における初期シスプラチン薬物耐性パリスター細胞の転写シグネチャ

シスプラチンに対する耐性は、肺腺癌の治療不全の主な原因です。薬物耐性者（DTP）細胞は、耐性を示すクローンの出現の貯水池を表す、治療の初期サイクルを表すため、固有の耐性の原因です。DTP細胞の分子メカニズムが報告されていますが、シスプラチンに対する固有の耐性におけるDTP細胞の最も早い分子変化を調査した研究はほとんどありません。この研究では、肺腺癌細胞株におけるシスプラチン-DTP細胞の出現に関連する遺伝子発現シグネチャを報告します。シスプラチンに単一の曝露を行った後、シスプラチンDTPSのトランスクリプトームを配列決定して、差次的に発現した遺伝子を特定しました。バイオインフォマティック分析により、初期のシスプラチン-DTP細胞が代謝および増殖性の経路を調節して、薬物in辱に耐えることが明らかになりました。相互作用ネットワーク分析により、SOCS1がシスプラチン-DTP細胞の増殖を制御することに大きな関与がある3つの高度に接続されたサブモジュールを特定しました。候補遺伝子とそれらの対応するタンパク質の発現は、肺腺癌細胞株で検証されました。重要なことに、SOCS1の発現レベルは、CDDP感受性とCDDP耐性肺腺癌細胞株の間で異なっていたことです。さらに、CDDP耐性細胞株におけるSOCS1のノックダウンは、CDDPに対する感受性を部分的に促進しました。最後に、がんゲノムアトラスからのシスプラチン処理患者の全生存に応じて、候補遺伝子の臨床的関連性がシリコで分析されました。生存分析により、選択された遺伝子のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションが全生存と関連していることが示されました。得られた結果は、これらの遺伝子が肺がん患者のCDDP治療の有効性を改善するために、予測バイオマーカーまたは潜在的な標的として使用できることを示しています。

Resistance to cisplatin is the main cause of treatment failure in lung adenocarcinoma. Drug-tolerant-persister (DTP) cells are responsible for intrinsic resistance, since they survive the initial cycles of treatment, representing a reservoir for the emergence of clones that display acquired resistance. Although the molecular mechanisms of DTP cells have been described, few studies have investigated the earliest molecular alterations of DTP cells in intrinsic resistance to cisplatin. In this work, we report a gene expression signature associated with the emergence of cisplatin-DTP cells in lung adenocarcinoma cell lines. After a single exposure to cisplatin, we sequenced the transcriptome of cisplatin-DTPs to identify differentially expressed genes. Bioinformatic analysis revealed that early cisplatin-DTP cells deregulate metabolic and proliferative pathways to survive the drug insult. Interaction network analysis identified three highly connected submodules in which SOCS1 had a significant participation in controlling the proliferation of cisplatin-DTP cells. Expression of the candidate genes and their corresponding protein was validated in lung adenocarcinoma cell lines. Importantly, the expression level of SOCS1 was different between CDDP-susceptible and CDDP-resistant lung adenocarcinoma cell lines. Moreover, knockdown of SOCS1 in the CDDP-resistant cell line partially promoted its susceptibility to CDDP. Finally, the clinical relevance of the candidate genes was analyzed in silico, according to the overall survival of cisplatin-treated patients from The Cancer Genome Atlas. Survival analysis showed that downregulation or upregulation of the selected genes was associated with overall survival. The results obtained indicate that these genes could be employed as predictive biomarkers or potential targets to improve the effectiveness of CDDP treatment in lung cancer patients.