レナカパビル：HIV-1カプシド機能の新規で強力で選択的なクラスの阻害剤は、長時間作用型の注射抗レトロウイルス剤の最適な薬物動態特性を示します。

レナカパビル（LEN）は、多段階の作用メカニズムを備えたヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）のピコモーラファーストクラスのカプシド阻害剤であり、他の既存の抗レトロウイルス（ARV）薬物クラスに対する既知の相互耐性がありません。LENは、非臨床種およびヒトにおける静脈内（IV）投与後の低水性溶解度と非常に低い全身クリアランスを示します。水性懸濁液またはPEG/水溶液の製剤で配合されたLENは、ラットと犬への皮下（SC）投与後の意図しない迅速な薬物放出を持たず、持続的な血漿曝露レベルを示しました。両方の製剤とともに、高い総数分量放出が観察されました。長時間作用型の薬物動態（PK）は、両方の製剤のSC投与後にヒトで再現されました。SC PKプロファイルは、初期の高速放出吸収相を持つ動物と人間の両方で2相吸収速度を示し、その後に遅いリリース吸収相が続きました。非競合分析とコンパートメント分析により、SCデポからのLENの全身入力レートと体からの出口レートが通知されました。2つのプロセスからの入力レートのモデリング対応デコンボリューション：初期PK相につながる直接的な高速放出プロセスからの可溶性画分の吸収（マイナー）と、間接的な低リリースプロセスからの沈殿した画分（主要）の吸収の吸収：後のPKフェーズに。Len SC PKは、入力率が全身出口レートよりも大幅に遅いため、フリップフロップの動態を示しました。人間の遅いリリースプロセスを介したレンの入力率は、ラットと犬の両方のプロセスよりも遅くなりました。全体として、注射デポからの高い効力、例外的な安定性、および最適な放出速度の組み合わせにより、Lenは、HIVの予防と治療のために6か月に1回まで1回までの6か月に1回投与できる非経口式の長時間作用定式化に適しています。1。

Lenacapavir (LEN) is a picomolar first-in-class capsid inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) with a multistage mechanism of action and no known cross resistance to other existing antiretroviral (ARV) drug classes. LEN exhibits a low aqueous solubility and exceptionally low systemic clearance following intravenous (IV) administration in nonclinical species and humans. LEN formulated in an aqueous suspension or a PEG/water solution formulation showed sustained plasma exposure levels with no unintended rapid drug release following subcutaneous (SC) administration to rats and dogs. A high total fraction dose release was observed with both formulations. The long-acting pharmacokinetics (PK) were recapitulated in humans following SC administration of both formulations. The SC PK profiles displayed two-phase absorption kinetics in both animals and humans with an initial fast-release absorption phase, followed by a slow-release absorption phase. Noncompartmental and compartmental analyses informed the LEN systemic input rate from the SC depot and exit rate from the body. Modeling-enabled deconvolution of the input rates from two processes: absorption of the soluble fraction (minor) from a direct fast-release process leading to the early PK phase and absorption of the precipitated fraction (major) from an indirect slow-release process leading to the later PK phase. LEN SC PK showed flip-flop kinetics due to the input rate being substantially slower than the systemic exit rate. LEN input rates via the slow-release process in humans were slower than those in both rats and dogs. Overall, the combination of high potency, exceptional stability, and optimal release rate from the injection depot make LEN well suited for a parenteral long-acting formulation that can be administered once up to every 6 months in humans for the prevention and treatment of HIV-1.