シネマオットによる単一細胞実験的摂動効果の因果的識別

シングルセルテクノロジーの最近の進歩により、単一細胞解像度での実験的摂動の特性評価が可能になります。このような実験を分析するための方法は開発されていますが、厳密な因果フレームワークの適用は、単一細胞レベルでの治療効果の推論についてはまだ調査されていません。ここでは、Cinema-OT（因果独立効果モジュール属性 +最適輸送）と呼ばれる単一細胞摂動分析に対する因果関係に基づくアプローチを提示します。Cinema-otは、交絡の変動源を摂動効果から分離し、反事実的な細胞ペアを反映する最適な輸送マッチングを取得します。これらの細胞ペアは、個々の治療効果分析、応答クラスタリング、帰属分析、相乗分析など、多くの新しい分析を可能にする因果摂動応答を表しています。いくつかのシミュレートされた実際のデータセットの一連の治療効果推定タスクについてCinema-otをベンチマークし、他の単一細胞摂動分析方法よりも優れていることを示します。最後に、2つの新しく生成されたデータセットのCinema-ot分析を実行します：（1）ライノウイルスとタバコスモークにさらされた気道オルガノイド、および（2）免疫細胞の組み合わせサイトカイン刺激。これらの実験では、Cinema-otは、タバコの煙暴露が気道抗ウイルス反応を鈍らせる潜在的なメカニズムと、ケモカイン分泌と末梢免疫細胞の動員を支配する論理を明らかにします。

Recent advancements in single-cell technologies allow characterization of experimental perturbations at single-cell resolution. While methods have been developed to analyze such experiments, the application of a strict causal framework has not yet been explored for the inference of treatment effects at the single-cell level. Here we present a causal-inference-based approach to single-cell perturbation analysis, termed CINEMA-OT (causal independent effect module attribution + optimal transport). CINEMA-OT separates confounding sources of variation from perturbation effects to obtain an optimal transport matching that reflects counterfactual cell pairs. These cell pairs represent causal perturbation responses permitting a number of novel analyses, such as individual treatment-effect analysis, response clustering, attribution analysis, and synergy analysis. We benchmark CINEMA-OT on an array of treatment-effect estimation tasks for several simulated and real datasets and show that it outperforms other single-cell perturbation analysis methods. Finally, we perform CINEMA-OT analysis of two newly generated datasets: (1) rhinovirus and cigarette-smoke-exposed airway organoids, and (2) combinatorial cytokine stimulation of immune cells. In these experiments, CINEMA-OT reveals potential mechanisms by which cigarette-smoke exposure dulls the airway antiviral response, as well as the logic that governs chemokine secretion and peripheral immune cell recruitment.