IgA腎症患者におけるスパルセンタン対イルベサルタンの有効性と安全性（保護）：無作為化、活性制御、第3相試験からの2年の結果

背景：スパルセンタン、新規、非免疫抑制、単一分子、デュアルエンドセリンアンジオテンシン受容体拮抗薬であるスパルセンタンは、タンパク尿症対イルベセルタンと比較して、アンジオテンシンII受容体遮断薬であるイルベセルタンと比較して、36週目（一次エンドポイント）で、免疫グロブリンA脳腫症3段階で36週間（一次エンドポイント）を著しく減少させました。以前に報告されたトライアルの暫定分析を保護します。ここでは、二重盲検最終分析から110週間以上腎臓の機能と結果を報告します。 方法：Protect Protectは、アメリカ、アジア、ヨーロッパの18か国の134の臨床診療サイトで行われました。18歳以上の患者は、生検で実証された原発性IgA腎症と少なくとも1.0 gのタンパク尿を有する患者に、少なくとも12週間のレニン - アンジオテンシン系阻害を最大化したにもかかわらず、スパルセンタンを受け取るためにランダムに割り当てられた（1：1）400 mgの経口スパルセンタン1日1回）またはイルベサルタン（ターゲット用量300 mg経口イルベサルタン1日1回）順応のブロックランダム化方法に基づいています。主要エンドポイントは、36週間の治療グループ間のタンパク尿の変化でした。二次エンドポイントには、推定糸球体ろ過率（EGFR）の変化率（勾配）、タンパク尿の変化、腎不全の複合（40％EGFR減少、末期腎臓病、または全死因死亡率）、および安全性、および安全性が含まれます。ランダム化から110週間までの忍容性。二次的な有効性の結果が完全な分析セットで評価され、安全セットで安全性が評価されました。どちらも、ランダムに割り当てられた研究薬の少なくとも1用量をランダムに割り当てられ、受け取ったすべての患者として定義されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03762850に登録されています。 調査結果：2018年12月20日から2021年5月26日の間に、203人の患者がスパルセンタングループにランダムに割り当てられ、203人がイルベサルタングループに割り当てられました。各グループの1人の患者は研究薬を投与されず、有効性と安全分析から除外されました（404人の患者のうち282 [70％]は男性、272 [67％]が白人でした）。Sparsentanグループの患者は、Irbesartanグループの患者よりもEGFR減少率が遅くなりました。EGFR慢性2年勾配（6〜110週）は、1年あたり-2・7ml/min/min 1.73 m2に対して、1年あたり-3.8 ml/minでした（年間73 m2（差異1・1 ml/min）年間1・73 m2あたり、95％CI 0・1〜2・1; p = 0・037）;合計2年勾配（1日1週間110）は、1年あたり-2・9 ml/min/min/min/minに対して、1年あたり-3.9 ml/minあたり-73 m2でした（差額1・0 ml/min年間1・73 m2あたり、95％CI -0・03〜1・94; p = 0・058）。Sparsentanによる36週間でのタンパク尿の大幅な減少は、研究期間を通して維持されました。110週間で、尿タンパク質とクレアチニンの比率のベースラインからの変化によって決定されるタンパク尿は、スパルセンタン群ではイルベサルタングループよりも40％低かった（-42・8％、95％CI -49・8へ-35・0、スパルセンタン対-4・4％、-15・8〜8・7、イルベサルタン、幾何学的最小二乗平均比0・60、95％CI 0・50〜0・72）。複合腎不全のエンドポイントは、スパルセンタン群の202人の患者のうち18人（9％）が、イルベサルタン群の202人の患者のうち26人（13％）で到達しました（相対リスク0・7、95％CI 0・4から1・2）。治療に浸透した有害事象は、スパーセンタンとイルベサルタンの間で十分にバランスが取れており、新しい安全信号はありませんでした。 解釈：110週間以上、IgA腎症患者におけるスパルセンタンと最大の滴定されたイルベセルタンによる治療は、タンパク尿の有意な減少と腎臓機能の保存をもたらしました。 資金調達：Travere Therapeutics。

BACKGROUND: Sparsentan, a novel, non-immunosuppressive, single-molecule, dual endothelin angiotensin receptor antagonist, significantly reduced proteinuria versus irbesartan, an angiotensin II receptor blocker, at 36 weeks (primary endpoint) in patients with immunoglobulin A nephropathy in the phase 3 PROTECT trial's previously reported interim analysis. Here, we report kidney function and outcomes over 110 weeks from the double-blind final analysis. METHODS: PROTECT, a double-blind, randomised, active-controlled, phase 3 study, was done across 134 clinical practice sites in 18 countries throughout the Americas, Asia, and Europe. Patients aged 18 years or older with biopsy-proven primary IgA nephropathy and proteinuria of at least 1·0 g per day despite maximised renin-angiotensin system inhibition for at least 12 weeks were randomly assigned (1:1) to receive sparsentan (target dose 400 mg oral sparsentan once daily) or irbesartan (target dose 300 mg oral irbesartan once daily) based on a permuted-block randomisation method. The primary endpoint was proteinuria change between treatment groups at 36 weeks. Secondary endpoints included rate of change (slope) of the estimated glomerular filtration rate (eGFR), changes in proteinuria, a composite of kidney failure (confirmed 40% eGFR reduction, end-stage kidney disease, or all-cause mortality), and safety and tolerability up to 110 weeks from randomisation. Secondary efficacy outcomes were assessed in the full analysis set and safety was assessed in the safety set, both of which were defined as all patients who were randomly assigned and received at least one dose of randomly assigned study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03762850. FINDINGS: Between Dec 20, 2018, and May 26, 2021, 203 patients were randomly assigned to the sparsentan group and 203 to the irbesartan group. One patient from each group did not receive the study drug and was excluded from the efficacy and safety analyses (282 [70%] of 404 included patients were male and 272 [67%] were White) . Patients in the sparsentan group had a slower rate of eGFR decline than those in the irbesartan group. eGFR chronic 2-year slope (weeks 6-110) was -2·7 mL/min per 1·73 m2 per year versus -3·8 mL/min per 1·73 m2 per year (difference 1·1 mL/min per 1·73 m2 per year, 95% CI 0·1 to 2·1; p=0·037); total 2-year slope (day 1-week 110) was -2·9 mL/min per 1·73 m2 per year versus -3·9 mL/min per 1·73 m2 per year (difference 1·0 mL/min per 1·73 m2 per year, 95% CI -0·03 to 1·94; p=0·058). The significant reduction in proteinuria at 36 weeks with sparsentan was maintained throughout the study period; at 110 weeks, proteinuria, as determined by the change from baseline in urine protein-to-creatinine ratio, was 40% lower in the sparsentan group than in the irbesartan group (-42·8%, 95% CI -49·8 to -35·0, with sparsentan versus -4·4%, -15·8 to 8·7, with irbesartan; geometric least-squares mean ratio 0·60, 95% CI 0·50 to 0·72). The composite kidney failure endpoint was reached by 18 (9%) of 202 patients in the sparsentan group versus 26 (13%) of 202 patients in the irbesartan group (relative risk 0·7, 95% CI 0·4 to 1·2). Treatment-emergent adverse events were well balanced between sparsentan and irbesartan, with no new safety signals. INTERPRETATION: Over 110 weeks, treatment with sparsentan versus maximally titrated irbesartan in patients with IgA nephropathy resulted in significant reductions in proteinuria and preservation of kidney function. FUNDING: Travere Therapeutics.