特異的免疫刺激剤であるβ-グルカンは、海馬におけるBDNFのERK1/2依存性合成を刺激することにより、急速な抗うつ薬効果を生成します。

海馬の歯状回におけるミクログリアの減少は、最近、うつ病の進行の重要なメカニズムとして説明されています。自然免疫系刺激剤によるこの減少の逆転は、慢性的にストレスを受けた動物の抑うつ表現型を改善するための新しい戦略を表している可能性があります。β-グルカンは、Saccharomyces cerevisiaeの多糖です。炎症誘発性サイトカインの産生を誘導することなく、ミクログリアを効率的に刺激することができます。したがって、β-グルカンは抑うつ表現型を改善する理想的な薬物である可能性があります。本研究では、β-グルカンの単一注射が、用量依存的に慢性の予測不可能なストレス（CUS）によって誘発されるマウスのうつ病様行動を逆転させたことを発見しました。歯状回の脳由来の神経栄養因子（BDNF）タンパク質レベル。β-グルカンの抗うつ薬効果におけるBDNFシグナル伝達の重要な役割は、抗BDNF抗体の歯状回への注入、BDNF-VAL68MET対立遺伝子ノックインマウスの構築、またはBDNF受容体拮抗薬K252Aでの治療を示す実験によって実証されました。β-グルカンの抗うつ薬効果を廃止しました。β-グルカンによって誘導されるBDNFシグナル伝達の増加は、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）媒介BDNF合成によって媒介され、SL327によるERK1/2の阻害は、β-グルカンの抗うつ薬効果を除外することができました。さらに、ミノサイクリンまたはPLX3397によるミクログリアの阻害または枯渇は、CUS誘発性のうつ病様挙動とERK1/2-BDNFシグナル伝達のCUS誘発性障害に対するβ-グルカンの逆転効果を廃止しました。これらの結果は、β-グルカンがERK1/2のミクログリア媒介活性化と海馬におけるBDNFの合成を刺激することにより抗うつ薬効果を示すことを示唆しています。

A decline in microglia in the dentate gyrus of the hippocampus has recently been described as an important mechanism for the progression of depression. Reversal of this decline by innate immune system stimulants may represent a novel strategy to ameliorate the depressive phenotype in chronically stressed animals. β-glucan is a polysaccharide from Saccharomyces cerevisiae. It can efficiently stimulate microglia without inducing the production of pro-inflammatory cytokines. Therefore, β-glucan could be an ideal drug to ameliorate depressive phenotypes. In the present study, we found that a single injection of β-glucan reversed depression-like behaviors in mice induced by chronic unpredictable stress (CUS) in a dose-dependent manner, which was accompanied by a reversal of the CUS-induced decrease in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein levels in the dentate gyrus. The crucial role of BDNF signaling in the antidepressant effect of β-glucan was demonstrated by experiments showing that infusion of an anti-BDNF antibody into dentate gyrus, construction of BDNF-Val68Met allele knock-in mice, or treatment with the BDNF receptor antagonist K252a abolished the antidepressant effect of β-glucan. The increased BDNF signaling induced by β-glucan was mediated by extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2)-mediated BDNF synthesis, and inhibition of ERK1/2 by SL327 was able to abolish the antidepressant effect of β-glucan. Moreover, inhibition or depletion of microglia by minocycline or PLX3397 abolished the reversal effect of β-glucan on CUS-induced depression-like behaviors and CUS-induced impairment of ERK1/2-BDNF signaling. These results suggest that β-glucan exhibits antidepressant effects by stimulating microglia-mediated activation of ERK1/2 and synthesis of BDNF in the hippocampus.