β1含有BKチャネルのプロゲステロン活性化には、2つの結合部位が含まれます

プロゲステロン（≥1µM）は、脳虚血の回復に使用されます。これは、脳血管拡張によって寄与される可能性が高い効果です。このプロゲステロン作用のターゲットは不明です。マイクロモル（µM）プロゲステロンは、マウス脳血管筋細胞BKチャネルを活性化することを報告しています。この作用は、β1 - / - マウス筋細胞およびBKαサブユニットのホモマーチャネルを含む脂質二重層で失われますが、β1/β4含有ヘテロマーで持続します。プロゲステロンは、β1-β4で保存された2つのステロイド結合部位を含む両方の調節サブユニットに結合します。これは、β1ループでTRP87を含む高親和性（サブµM）、およびTM1 Tyr32およびTM2 TRP163によって定義された低親和性（µM）を含みます。したがって、プロゲステロンは、そのオキシムではなく、TM1-TM2を橋渡しします。高親和性部位の変異は、高親和性部位の許容的な役割を強調するプロゲステロンによるチャネルの活性化：この部位へのプロゲステロン結合により、低親和性部位でステロイド結合を可能にし、チャネルを活性化します。私たちのモデルを支持して、μMプロゲステロンによって誘発された脳血管拡張は、β1でTyr32またはTrp163を変異させることにより失われますが、これらの変異はアルコール誘発性脳血管狭窄に影響しません。さらに、このアルコール作用は、プロゲステロンによってin vitroおよびin vivoの両方で効果的に対抗されますが、その酸化によっては反動されます。

Progesterone (≥1 µM) is used in recovery of cerebral ischemia, an effect likely contributed to by cerebrovascular dilation. The targets of this progesterone action are unknown. We report that micromolar (µM) progesterone activates mouse cerebrovascular myocyte BK channels; this action is lost in β1-/- mice myocytes and in lipid bilayers containing BK α subunit homomeric channels but sustained on β1/β4-containing heteromers. Progesterone binds to both regulatory subunits, involving two steroid binding sites conserved in β1-β4: high-affinity (sub-µM), which involves Trp87 in β1 loop, and low-affinity (µM) defined by TM1 Tyr32 and TM2 Trp163. Thus progesterone, but not its oxime, bridges TM1-TM2. Mutation of the high-affinity site blunts channel activation by progesterone underscoring a permissive role of the high-affinity site: progesterone binding to this site enables steroid binding at the low-affinity site, which activates the channel. In support of our model, cerebrovascular dilation evoked by μM progesterone is lost by mutating Tyr32 or Trp163 in β1 whereas these mutations do not affect alcohol-induced cerebrovascular constriction. Furthermore, this alcohol action is effectively counteracted both in vitro and in vivo by progesterone but not by its oxime.