皮膚T細胞リンパ腫を治療するためのベキサロチン類似体の開発

皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の治療が承認された薬物であるベキサロチンは、特異性が高いレチノイドX受容体（RXR）アゴニストとして作用する能力によってレキシノイドとして分類されます。レキシノイドは、アポトーシスの誘導と人間の癌の増殖の阻害につながるRXRのホモ二量体化を誘導することができます。多くの研究により、ベキサロチンはCTCL細胞株の生存率と増殖を減らすのに効果的であることが示されています。しかし、多くの治療を受けた患者は、レチノイン酸受容体（RAR）、甲状腺ホルモン受容体（TR）、および肝臓X受容体（LXR）シグナル伝達とのクロスオーバー活性による皮膚毒性、甲状腺機能低下症、および高脂血症を患っています。この研究では、10個の新規類似体と3つの標準化合物を、RXRのホモ二量体化を駆動し、その後のRXR応答要素（RXRE）に結合する能力について、ベキサロチンと並行して評価されました。さらに、これらの類似体は、CTCL細胞、細胞毒性、および変異原性の増殖阻害について評価されました。さらに、最も効果的な類似体をQPCRを介して分析し、2つの重要な腫瘍抑制遺伝子ATF3とEGR3の発現を調節する有効性を決定しました。我々の結果は、これらの新しい化合物が、CTCL細胞の増殖の同等またはより大きな減少を伴うRXR活性化の増強を示すだけでなく、ATF3とEGR3を誘導する能力を備えた同様または強化された治療能を有する可能性があることを示唆しています。この作業は、RXRリガンドの関係の理解を広げ、おそらくより効果的な医薬品の開発を可能にします。RXRアゴニストの修正は、親化合物と比較すると生物学的選択性と効力が強化された薬剤を生成し、患者の転帰の改善につながる可能性があります。

Bexarotene, a drug approved for treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), is classified as a rexinoid by its ability to act as a retinoid X receptor (RXR) agonist with high specificity. Rexinoids are capable of inducing RXR homodimerization leading to the induction of apoptosis and inhibition of proliferation in human cancers. Numerous studies have shown that bexarotene is effective in reducing viability and proliferation in CTCL cell lines. However, many treated patients present with cutaneous toxicity, hypothyroidism, and hyperlipidemia due to crossover activity with retinoic acid receptor (RAR), thyroid hormone receptor (TR), and liver X receptor (LXR) signaling, respectively. In this study, 10 novel analogs and three standard compounds were evaluated side-by-side with bexarotene for their ability to drive RXR homodimerization and subsequent binding to the RXR response element (RXRE). In addition, these analogs were assessed for proliferation inhibition of CTCL cells, cytotoxicity, and mutagenicity. Furthermore, the most effective analogs were analyzed via qPCR to determine efficacy in modulating expression of two critical tumor suppressor genes, ATF3 and EGR3. Our results suggest that these new compounds may possess similar or enhanced therapeutic potential since they display enhanced RXR activation with equivalent or greater reduction in CTCL cell proliferation, as well as the ability to induce ATF3 and EGR3. This work broadens our understanding of RXR-ligand relationships and permits development of possibly more efficacious pharmaceutical drugs. Modifications of RXR agonists can yield agents with enhanced biological selectivity and potency when compared to the parent compound, potentially leading to improved patient outcomes.