ラットの構造的に多様なピロリジジンアルカロイドの毒性動物と代謝

民族薬理学的関連性：ピロリジジンアルカロイド（PA）は、世界中の顕花植物の約3％に存在する植物毒素のグループです。PA含有ハーブ製品の摂取は、肝毒性につながる可能性があります。特に、毒性動物（TK）の挙動、特に同じ構造を持つピロール - タンパク質付加物（PPA）は、異なるPAの代謝活性化から生成され、構造的に多様なPAの毒性に大きく影響するため、純粋な形でそれらを研究することは抽出よりも好ましいですハーブ抽出物に共存するさまざまなPAの有毒な効力を層別化する。ただし、以前の研究は主に無傷のPAのTKプロファイルの確立に焦点を当てており、PA誘発性肝毒性を媒介する主要なPA代謝物（PA N-酸化物）およびPPAに関する運動情報が少ないか、またはまったくないことを明らかにしています。この研究では、PPAはPA暴露およびPA誘導毒性のバイオマーカーとして測定されました。 研究の目的：この研究の目的は、レトロネシン型PAの構造的に多様なPAのTKの違いを調査することを目的としています：レトロサイン（RTS）およびモノクロタリン（MCT）、およびオトネシン型PA：クリボリン（CLI）、およびそれらの毒性関連の代謝物PPASPAS暴露のより正確なリスク評価を確立するための、レトロネシン型PAの主要な代謝物であるPa n-酸化物。 材料と方法：TK研究は、20mg/kgでのPAの静脈内（i.v.）または経口（p.o.）投与を介してラットを使用して実施されました。PASおよびPa n-酸化物の主なTKパラメーターは、血漿濃度時間プロファイルから決定され、PPAの運動プロファイルは、血漿および赤血球濃度時間プロファイルの両方から評価されました。 結果：MCTは、3つのPAの間で最も遅いが吸収の範囲が最も高いことを示しましたが、RTSはCLIよりも低い範囲で同様の吸収速度を示しました。除去のために、MCTはRTSと同様の除去率を示しましたが、3つのPAの間で最も低い範囲が排除され、CLIはMCTおよびRTよりも大幅に速い除去を示しました。さらに、レトロネシン型PAでのみ発生するパノ酸化物の形成は、RTS処理ラットと比較してMCT処理ラットでは著しく少ない。注目すべきことに、レトロネシン型RTとMCTは、P.Oを介してより多くのPPAを誘導しました。i.v.一方、オトネシン型CLIは反対の傾向を示しました。 結論：PASだけでなく、酸化酸化物や導出されたタンパク質付加物PPAを含む劇的なTKの違いは、ラットの構造的に多様なPAの間で発見され、異なるPAを含むハーブ製品によって誘導されるさまざまな肝毒性効力の基礎を築きました。特に、初めての発見は、レトロネシン型PAの経口投与が静脈内の経路と比較して激しい毒性を引き起こす可能性があることを明らかにしました。

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE: Pyrrolizidine alkaloids (PAs) are a group of phytotoxins present in about 3% of flowering plants worldwide. Ingestion of PA-containing herbal products may lead to hepatotoxicity. Notably, the toxicokinetic (TK) behaviors, especially pyrrole-protein adducts (PPAs) having the same structure but generated from metabolic activation of different PAs, significantly affect the toxicity of structurally diverse PAs, therefore studying them in their pure form is preferable to extracts to stratify toxic potency of different PAs co-existing in herbal extracts. However, previous studies mainly focus on the establishment of TK profiles of the intact PAs, revealing less or no kinetic information on the main PA metabolites (PA N-oxides) and PPAs which mediate PA-induced hepatotoxicity. In this study, PPA was measured as the biomarker of PA exposure and PA-induced toxicity. AIM OF STUDY: This study aims to investigate the TK difference between structurally diverse PAs of retronecine-type PAs: retrorsine (RTS) and monocrotaline (MCT), and otonecine-type PA: clivorine (CLI), and their toxicity-related metabolite PPAs and PA N-oxides, the main metabolite of retronecine-type PAs, for the establishment of a more accurate risk assessment of PAs exposure. MATERIALS AND METHODS: The TK studies were conducted using rats through intravenous (i.v.) or oral (p.o.) administration of PAs at 20 mg/kg. The main TK parameters of PAs and PA N-oxides were determined from plasma concentration-time profiles, and the kinetic profiles of PPAs were assessed from both plasma and erythrocyte concentration-time profiles. RESULTS: MCT demonstrated the slowest but the highest extent of absorption among the three PAs, while RTS demonstrated a similar absorption rate with a lower extent than CLI. For elimination, MCT demonstrated similar elimination rate as RTS but the lowest extent of elimination among the three PAs, and CLI exhibited significantly faster elimination than MCT and RTS. Moreover, the formation of PA N-oxide, which only occurs in retronecine-type PAs, was remarkably less in MCT-treated rats compared to RTS-treated ones. Of note, the retronecine-type RTS and MCT induced more PPAs via p.o. than i.v. administration route, whereas the otonecine-type CLI showed the opposite trend. CONCLUSION: Dramatic TK differences, including not only PAs but also PA N-oxide and the derived protein adduct PPAs, were found among structurally diverse PAs in rats, laying the basis for varied hepatoxic potencies induced by different PA-containing herbal products. Notably, our findings for the first-time uncovered that oral administration of retronecine-type PAs might cause severer toxicity compared with the intravenous route, which warrants further in-depth exploration.