APOE-R136S変異は、APOE4駆動のTAU病理、神経変性、神経炎症から保護します

アポリポタンパク質E4（APOE4）は、発症後期のアルツハイマー病（負荷）の最も強力な遺伝的危険因子であり、臨床発症の早い年齢と悪化する病理を引き起こします。保護目標を特定するための重要なニーズがあります。最近、珍しいAPOEバリアントであるApoE3-R136（Christchurch）が、PSEN1-E280Aキャリアの早期発症ADから保護することがわかっています。この研究では、R136S変異が負荷におけるAPOE4駆動の効果からも保護するかどうかを判断しようとしました。ホモ接合またはヘテロ接合のR136S変異を持つヒトAPOE4を運ぶタオパシーマウスとヒトIPSC由来ニューロンモデルを生成しました。ホモ接合R136S変異は、APOE4駆動型のタウ病理、神経変性、神経炎症を救助したことがわかりました。ヘテロ接合R136S変異は、APOE4駆動の神経変性と神経炎症に対して部分的に保護されていましたが、TAU病理学ではありませんでした。単一核RNAシーケンスは、APOE4-R136S変異が疾患防止的な増加を増加させ、疾患関連細胞集団を遺伝子用量依存的に減少させることを明らかにしました。したがって、APOE-R136S変異は、APOE4駆動のAD病理から保護され、ADに対する治療的発達のターゲットを提供します。

Apolipoprotein E4 (APOE4) is the strongest genetic risk factor for late-onset Alzheimer's disease (LOAD), leading to earlier age of clinical onset and exacerbating pathologies. There is a critical need to identify protective targets. Recently, a rare APOE variant, APOE3-R136S (Christchurch), was found to protect against early-onset AD in a PSEN1-E280A carrier. In this study, we sought to determine if the R136S mutation also protects against APOE4-driven effects in LOAD. We generated tauopathy mouse and human iPSC-derived neuron models carrying human APOE4 with the homozygous or heterozygous R136S mutation. We found that the homozygous R136S mutation rescued APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. The heterozygous R136S mutation partially protected against APOE4-driven neurodegeneration and neuroinflammation but not Tau pathology. Single-nucleus RNA sequencing revealed that the APOE4-R136S mutation increased disease-protective and diminished disease-associated cell populations in a gene dose-dependent manner. Thus, the APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven AD pathologies, providing a target for therapeutic development against AD.