潜在的なデュアルEGFR/HER2阻害剤としての新しいチアゾリル - ピラゾリン誘導体：設計、合成、抗がん活動的評価およびシリコ研究

チアゾリル - ピラゾリン誘導体の新しいシリーズ（4a-d、5a-d 6a、b、7a-d、8a、b、および10a、b）は、チアゾールとピラゾリン部分の組み合わせを通じて設計および合成されました。キービルディングは、ピラゾリンカルボチオアミド（1A-B）をブロックします。これらの18の誘導体は、予想されるEGFR/HER2デュアル阻害剤として設計されています。細胞増殖の阻害における開発された化合物の有効性は、乳がんMCF-7細胞株を使用して評価されました。新しい合成されたチアゾリルピラゾリンの中で、化合物6a、6b、10a、および10bは、ラパチニブ（IC50 = 5.88 µm）と比較した場合、それぞれIC50 = 4.08、5.64、3.37、および3.54 µmでMCF-7に対して強力な抗がん活性を示しました。。さらに、酵素アッセイは、ほとんどの細胞毒性化合物（6aおよび6b）に対してEGFRおよびHER2に対しても実行され、それらの二重阻害活性を実証しました。彼らは、Lapatinib（IC50 = 0.007および0.018 µm）と比較して、それぞれIC50 = 0.024および0.005 µmでEGFRに対する有望な阻害効力を明らかにしました。化合物6aと10aの両方は、それぞれG1およびG1/S相でMCF-7細胞株の細胞周期を停止することによりアポトーシスを誘導しました。有望な候補6Aおよび10Aの分子モデリング研究は、EGFRおよびHER2阻害の重要なアミノ酸との本質的な結合を形成し、in vitroアッセイの結果を支持することを示しました。さらに、ADMET研究の予測は、研究の化合物に対して実施されました。

A new series of thiazolyl-pyrazoline derivatives (4a-d, 5a-d 6a, b, 7a-d, 8a, b, and 10a, b) have been designed and synthesized through the combination of thiazole and pyrazoline moieties, starting from the key building blocks pyrazoline carbothioamides (1a-b). These eighteen derivatives have been designed as anticipated EGFR/HER2 dual inhibitors. The efficacy of the developed compounds in inhibiting cell proliferation was assessed using the breast cancer MCF-7 cell line. Among the new synthesized thiazolyl-pyrazolines, compounds 6a, 6b, 10a, and 10b displayed potent anticancer activity toward MCF-7 with IC50 = 4.08, 5.64, 3.37, and 3.54 µM, respectively, when compared with lapatinib (IC50 = 5.88 µM). In addition, enzymatic assays were also run for the most cytotoxic compounds (6a and 6b) toward EGFR and HER2 to demonstrate their dual inhibitory activity. They revealed promising inhibition potency against EGFR with IC50 = 0.024, and 0.005 µM, respectively, whereas their IC50 = 0.047 and 0.022 µM toward HER2, respectively, compared with lapatinib (IC50 = 0.007 and 0.018 µM). Both compounds 6a and 10a induced apoptosis by arresting the cell cycle of the MCF-7 cell line at the G1 and G1/S phases, respectively. Molecular modeling studies for the promising candidates 6a and 10a showed that they formed the essential binding with the crucial amino acids for EGFR and HER2 inhibition, supporting the in vitro assay results. Furthermore, ADMET study predictions were carried out for the compounds in the study.