アルツハイマー病シーケンスプロジェクト（ADSP）内のメンデルアルツハイマー病遺伝子のバリアントの頻度

目的：機能喪失（LOF）の結果を特徴付けること、ミスセンス（DM）の損傷を予測し、3つのメンデルアルツハイマー病（AD）遺伝子における以前に報告されていた臨床的に関連する変異体 - プレセニリン-2（PSEN2）、プレセニリン - 1（PSEN1）、およびアミロイド前駆体タンパク質（APP） - アルツハイマー病シーケンスプロジェクト（ADSP）全ゲノムシーケンス（WGS）およびWhole Exomeシーケンス（WES）データの参加者内。 方法：PSEN2、PSEN1、およびAPPで以前に報告されていたまれなバリアント（MAF <1％）を特定しました。WGSを持つ14,641人のADSPサンプルとWESを持つ16,849人の個人が研究使用可能（N合計= 31,490）を使用できます。さらに、Clinvar、Omim、およびAlzforumのこれら3つの遺伝子のバリアントをキュレーションし、臨床データベースのバリアントのキャリアと、これらの遺伝子のLOFおよび予測DMバリアントを報告しました。 結果：ADSP：PSEN2の4つのバリアント、PSEN1で25、APPで2つのバリアントで観察された代替対立遺伝子を使用して、以前に報告された31の臨床的に関連するバリアントを検出しました。Clinvarまたはデータベース全体で矛盾する病原性解釈を伴う38の臨床バリアントが、12の追加のLOFおよび197の追加DMバリアントとともに特定されました。ADSPの臨床的に関連する31のバリアントの全体的なバリアントキャリア率は0.3％でした。少なくとも1つの臨床的に関連するバリアントを搭載した78人の個人が、79.5％が3.9％のコントロールと比較して症例であることが観察されました。ADを持つ人では、これらの臨床的に関連するバリアントのキャリア間のADの平均年齢は、非キャリアと比較して19。6±1。4年前であったことが観察されました（P-Value = 7.8×10 -57）、平均年齢ADの発症は、非キャリアと比較して、追加のLOFバリアント（n = 5）のキャリアで5年前です。 結論：ADSPデータは、以前に報告されたAD臨床的に関連するバリアントのさらなる特性評価を可能にします。ADSPの少数の個人は、AD用に以前に報告されていた臨床的に関連するバリアント対立遺伝子のキャリアであり、これらの参加者は、非キャリアと比較してADの発症の年齢がかなり早いです。さらに、ADの臨床症状に潜在的に寄与する追加のLOFバリアントを観察しました。

OBJECTIVE: To characterize the consequences of loss-of-function (LoF), predicted damaging missense (DM), and previously-reported clinically-relevant variants in three Mendelian Alzheimer's disease (AD) genes - presenilin-2 ( PSEN2 ), presenilin-1 ( PSEN1 ), and amyloid precursor protein ( APP ) - within the participants from the Alzheimer's Disease Sequencing Project (ADSP) whole genome sequence (WGS) and whole exome sequence (WES) data. METHODS: We identified rare variants (MAF <1%) previously-reported in PSEN2 , PSEN1, and APP in the available ADSP sample of 14,641 individuals with WGS and 16,849 individuals with WES available for research-use (N total = 31,490). We additionally curated variants in these three genes from ClinVar, OMIM, and Alzforum and report carriers of variants in clinical databases as well as LoF and predicted DM variants in these genes. RESULTS: We detected 31 previously-reported clinically-relevant variants with alternate alleles observed within the ADSP: 4 variants in PSEN2 , 25 in PSEN1 , and 2 in APP . Thirty-eight clinical variants with conflicting pathogenicity interpretation within ClinVar or across the databases were identified along with 12 additional LoF and 197 additional DM variants. The overall variant carrier rate for the 31 clinically-relevant variants in the ADSP was 0.3%. We observed 78 individuals carrying at least one clinically-relevant variant, 79.5% were cases compared to 3.9% controls. In those with AD, we observed that the mean age of onset of AD among carriers of these clinically-relevant variants was 19.6 ± 1.4 years earlier compared with non-carriers (p-value=7.8×10 -57 ), and the average age of onset of AD is 5 years earlier in carriers of an additional LoF variant (n=5) compared with non-carriers. CONCLUSION: The ADSP data permit further characterization of previously-reported AD clinically-relevant variants. A small proportion of individuals in the ADSP are carriers of a previously-reported clinically-relevant variant allele for AD and these participants have significantly earlier age of AD onset compared to non-carriers. Furthermore, we observed additional LoF variants that potentially contribute to clinical presentation of AD.