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ヒトヘパラン-α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ(HGSNAT)の構造

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文献タイプ:
  • Preprint
概要
Abstract

N-アセチルグルコサミンとグルクロン酸の繰り返し単位で構成されるグリコサミノグリカン(GAG)であるヘパラン硫酸(HS)の分解は、サイトゾルで始まり、リソソームで完了します。HSのα-D-グルコサミンの末端非還元アミノ基のアセチル化は、単糖と遊離硫酸塩への完全な崩壊に不可欠です。リソソーム膜の居住者であるヘパラン-α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ(HGSNAT)は、リソソームルーメンのHSのHSの細胞質アセチルCoAから末端α-D-グルコサミンにアセチル基を受け入れて移植することにより、この本質的なアセチル化反応を触媒します。HGSNATにおける突然変異誘発性機能障害は、リソソーム内のHSの異常な蓄積を引き起こし、粘液糖IIIC(MPS IIIC)と呼ばれる常染色体劣性神経変性リソソーム貯蔵障害につながります。MPS IIICの症状を治療または管理するための承認された薬や治療戦略はありません。ここでは、クライオエレクトロン顕微鏡(CRYO-EM)を使用して、HGSNATの触媒アセチルトランスフェラーゼ反応の最初のステップである、開放的な配座におけるHGSNAT-アセチルCoA複合体の高解像度構造を決定します。さらに、既知のMPS IIIC変異を構造にマッピングし、突然変異誘発HGSNAT機能障害の分子基盤を解明します。

N-アセチルグルコサミンとグルクロン酸の繰り返し単位で構成されるグリコサミノグリカン(GAG)であるヘパラン硫酸(HS)の分解は、サイトゾルで始まり、リソソームで完了します。HSのα-D-グルコサミンの末端非還元アミノ基のアセチル化は、単糖と遊離硫酸塩への完全な崩壊に不可欠です。リソソーム膜の居住者であるヘパラン-α-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ(HGSNAT)は、リソソームルーメンのHSのHSの細胞質アセチルCoAから末端α-D-グルコサミンにアセチル基を受け入れて移植することにより、この本質的なアセチル化反応を触媒します。HGSNATにおける突然変異誘発性機能障害は、リソソーム内のHSの異常な蓄積を引き起こし、粘液糖IIIC(MPS IIIC)と呼ばれる常染色体劣性神経変性リソソーム貯蔵障害につながります。MPS IIICの症状を治療または管理するための承認された薬や治療戦略はありません。ここでは、クライオエレクトロン顕微鏡(CRYO-EM)を使用して、HGSNATの触媒アセチルトランスフェラーゼ反応の最初のステップである、開放的な配座におけるHGSNAT-アセチルCoA複合体の高解像度構造を決定します。さらに、既知のMPS IIIC変異を構造にマッピングし、突然変異誘発HGSNAT機能障害の分子基盤を解明します。

Degradation of heparan sulfate (HS), a glycosaminoglycan (GAG) comprised of repeating units of N -acetylglucosamine and glucuronic acid, begins in the cytosol and is completed in the lysosomes. Acetylation of the terminal non-reducing amino group of α-D-glucosamine of HS is essential for its complete breakdown into monosaccharides and free sulfate. Heparan-α-glucosaminide N -acetyltransferase (HGSNAT), a resident of the lysosomal membrane, catalyzes this essential acetylation reaction by accepting and transferring the acetyl group from cytosolic acetyl-CoA to terminal α-D-glucosamine of HS in the lysosomal lumen. Mutation-induced dysfunction in HGSNAT causes abnormal accumulation of HS within the lysosomes and leads to an autosomal recessive neurodegenerative lysosomal storage disorder called mucopolysaccharidosis IIIC (MPS IIIC). There are no approved drugs or treatment strategies to cure or manage the symptoms of, MPS IIIC. Here, we use cryo-electron microscopy (cryo-EM) to determine a high-resolution structure of the HGSNAT-acetyl-CoA complex in an open-to-lumen conformation, the first step in HGSNAT catalyzed acetyltransferase reaction. In addition, we map the known MPS IIIC mutations onto the structure and elucidate the molecular basis for mutation-induced HGSNAT dysfunction.

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