マクロライドおよびケトリド抗生物質は、HER2陽性乳癌細胞におけるトラスツズマブエムタンシンの細胞毒性効果を阻害します：癌化学療法における潜在的な薬物ADC相互作用の意味

マクロライドは、感染症および慢性炎症性疾患の長期治療に広く使用されています。マクロライドの薬物動態の特徴には、好ましい膜透過性とリソソーム内の蓄積のために、広範な組織分布が含まれます。HER2ターゲティング抗体薬物共役（ADC）であるTrastuzumab Emtansine（T-DM1）は、強力な細胞毒性剤であるLys-SMCC-DM1がプロテイナーゼの分解によって処理され、その後リソソームから解放されるLysosomesで異化しています。リソソーム膜輸送体SLC46A3を介した細胞質は、抗腫瘍効果をもたらします。最近、エリスロマイシンとクラリスロマイシンがSLC46A3を阻害し、T-DM1の細胞毒性を減衰させることを実証しました。ただし、他のマクロライドとケトリドの効果は決定されていません。この研究では、ヒト乳癌細胞株KPL-4のT-DM1細胞毒性に対するマクロライドとケトリド抗生物質の効果を評価しました。ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ヨサマイシンなどのクリニックで使用されるマクロライド、ならびに臨床発達中のケトリドであるソリスロマイシンは、エリスロマイシンおよびクライトロマイシンに加えてT-DM1細胞毒性を有意に減衰させました。これらのうち、アジスロマイシンはT-DM1有効性の最も強力な阻害剤でした。これらの抗生物質は、濃度依存的にSLC46A3の輸送機能を著しく阻害しました。さらに、これらの化合物は、細胞を2μM濃度でインキュベートした場合、0.41-13.6 mmと推定されるレベルでリソソームに広く蓄積しました。トラスツズマブの免疫蛍光染色により、アジスロマイシンとソリスロマイシンがリソソームにおけるT-DM1の分解を阻害することが明らかになりました。これらの結果は、マクロライドおよびケトリド抗生物質によるT-DM1細胞毒性の減衰がリソソームの蓄積を伴い、SLC46A3機能とT-DM1分解を阻害するリソソーム濃度が大きいことを示唆しています。これは、癌化学療法中の潜在的な薬物ADC相互作用を示唆しています。

Macrolides are widely used for the long-term treatment of infections and chronic inflammatory diseases. The pharmacokinetic features of macrolides include extensive tissue distribution because of favorable membrane permeability and accumulation within lysosomes. Trastuzumab emtansine (T-DM1), a HER2-targeting antibody-drug conjugate (ADC), is catabolized in the lysosomes, where Lys-SMCC-DM1, a potent cytotoxic agent, is processed by proteinase degradation and subsequently released from the lysosomes to the cytoplasm through the lysosomal membrane transporter SLC46A3, resulting in an antitumor effect. We recently demonstrated that erythromycin and clarithromycin inhibit SLC46A3 and attenuate the cytotoxicity of T-DM1; however, the effect of other macrolides and ketolides has not been determined. In this study, we evaluated the effect of macrolide and ketolide antibiotics on T-DM1 cytotoxicity in a human breast cancer cell line, KPL-4. Macrolides used in the clinic, such as roxithromycin, azithromycin, and josamycin, as well as solithromycin, a ketolide under clinical development, significantly attenuated T-DM1 cytotoxicity in addition to erythromycin and clarithromycin. Of these, azithromycin was the most potent inhibitor of T-DM1 efficacy. These antibiotics significantly inhibited the transport function of SLC46A3 in a concentration-dependent manner. Moreover, these compounds extensively accumulated in the lysosomes at the levels estimated to be 0.41-13.6 mM when cells were incubated with them at a 2 μM concentration. The immunofluorescence staining of trastuzumab revealed that azithromycin and solithromycin inhibit the degradation of T-DM1 in the lysosomes. These results suggest that the attenuation of T-DM1 cytotoxicity by macrolide and ketolide antibiotics involves their lysosomal accumulation and results in their greater lysosomal concentrations to inhibit the SLC46A3 function and T-DM1 degradation. This suggests a potential drug-ADC interaction during cancer chemotherapy.