確立された新規BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤の微分血管内皮細胞毒性

BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、フィラデルフィア染色体陽性白血病の生存率を劇的に改善しました。新しいBCR-ABL TKIは優れた癌の結果を提供しますが、急性動脈血栓症のリスクが高くなります。これは、心血管併存疾患の患者でさらに増加し、イマチニブと比較して生存上の利点を軽減します。最近の研究は、複数のTKIの並行していないメカニズムによる未知のメカニズムによるこの毒性の内皮細胞（EC）損傷を巻き込み、最近承認されたTKIまたは臨床試験でテストされているTKIの内皮への影響に関する利用可能なデータがありません。BCR-ABL TKI誘導EC機能障害を特徴付けるために、2Dおよび3D培養で一次ヒト臍静脈ECを7つのBCR-ABL TKIの臨床的に関連する濃度にさらし、ECスクラッチワウンドの治癒、生存率、炎症、透過性メカニズムへの影響を定量化しました。患者の血栓症に関連するTKIであるダサチニブ、ポナチニブ、およびニロチニブはすべて、イマチニブと比較してEC創傷治癒、生存、および増殖の有意に著しく障害がありましたが、ダサチニブとポナチニブのみが細胞遊走を障害し、ニロチニブのみがEC侵ックを促進しました。ダサチニブとポナチニブは、ECS（ICAM1、VCAM1、およびP-セレクチン）および白血球（PSGL1）における接着分子発現のアップレギュレーションを伴うECSへの白血球接着を増加させました。ダサチニブは、胸水とのユニークな関連性と一致して、ヒトの操作された微小血管における透過性と障害のある細胞接合部の完全性を増加させました。新しい薬剤のうち、バフェチニブはEC生存率を低下させ、微小血管透過性を増加させましたが、アスシミニブとラドチニブはテストされたEC機能に影響を与えませんでした。要約すると、血管毒性TKI（ダサチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ）はEC毒性を引き起こしますが、機械的な違いがあり、薬物特異的血管保護戦略の潜在的な必要性をサポートします。アシミニブとラドチニブは、臨床的に関連する濃度でEC毒性を誘発しません。これは、より良い安全性プロファイルを示唆しています。

BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have dramatically improved survival in Philadelphia chromosome-positive leukemias. Newer BCR-ABL TKIs provide superior cancer outcomes but with increased risk of acute arterial thrombosis, which further increases in patients with cardiovascular comorbidities and mitigates survival benefits compared to imatinib. Recent studies implicate endothelial cell (EC) damage in this toxicity by unknown mechanisms with few side-by-side comparisons of multiple TKIs and with no available data on endothelial impact of recently approved TKIs or novels TKIs being tested in clinical trials. To characterize BCR-ABL TKI induced EC dysfunction we exposed primary human umbilical vein ECs in 2D and 3D culture to clinically relevant concentrations of seven BCR-ABL TKIs and quantified their impact on EC scratch-wound healing, viability, inflammation, and permeability mechanisms. Dasatinib, ponatinib, and nilotinib, the TKIs associated with thrombosis in patients, all significantly impaired EC wound healing, survival, and proliferation compared to imatinib, but only dasatinib and ponatinib impaired cell migration and only nilotinib enhanced EC necrosis. Dasatinib and ponatinib increased leukocyte adhesion to ECs with upregulation of adhesion molecule expression in ECs (ICAM1, VCAM1, and P-selectin) and leukocytes (PSGL1). Dasatinib increased permeability and impaired cell junctional integrity in human engineered microvessels, consistent with its unique association with pleural effusions. Of the new agents, bafetinib decreased EC viability and increased microvessel permeability while asciminib and radotinib did not impact any EC function tested. In summary, the vasculotoxic TKIs (dasatinib, ponatinib, nilotinib) cause EC toxicity but with mechanistic differences, supporting the potential need for drug-specific vasculoprotective strategies. Asciminib and radotinib do not induce EC toxicity at clinically relevant concentrations suggesting a better safety profile.