テノリオ症候群に関連する新しいRNF125バリアントがユビキチン鎖結合を変化させる

宿主細胞からのウイルスのクリアランスに必要な重要なシグナル伝達経路は、受容体タンパク質、レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）に依存しています。Rig-Iの活性は緊密に制御され、ウイルスdsRNAに結合すると、リジン63にリンクされたユビキチン鎖を添加するとシグナル伝達が活性化されます。一方、リグIにリジン48関連のユビキチン鎖を添加することは、感染が解決されたときにシグナル伝達を終了するために必要です。非常に興味深い新しい遺伝子（RING）フィンガータンパク質125（RNF125）は、テノリオ症候群に関連する機能の破壊を伴うシグナル伝達を終了するユビキチン鎖の添加に関与するE3リガーゼです。ここでは、テノリオ症候群と一致する、知的障害、大頭症、先天性心疾患などの臨床症状のある個人の新しいRNF125遺伝子バリアントについて説明します。新しく同定されたテノリオ症候群関連のバリアント[（NM_017831.4）：C.670G> C P.GLU224GLN]は、RNF125のユビキチン相互作用モチーフ（UIM）に最初に発見されたものです。このRNF125バリアントのE3リガーゼ活性は保持されていますが、リジン63結合ユビキチン鎖と相互作用する能力が低下しています。RNF125のUIMの機能は不確かです。しかし、この研究は、UIMがリジン63にリンクされたユビキチン鎖に結合し、この相互作用がRNF125の正常な機能に必要であることを示唆しています。

A key signalling pathway required for clearance of viruses from host cells relies on the receptor protein, retinoic acid-inducible gene I (RIG-I). The activity of RIG-I is tightly controlled, and once bound to viral dsRNA, addition of lysine 63-linked ubiquitin chains activates signalling. Meanwhile, the addition of lysine 48-linked ubiquitin chains to RIG-I is required to terminate signalling when the infection has been resolved. Really interesting new gene (RING) finger protein 125 (RNF125) is the E3 ligase responsible for addition of the ubiquitin chains that terminate signalling, with disruption of its function associated with Tenorio syndrome. Here we describe a novel RNF125 gene variant in an individual with clinical symptoms including intellectual disability, macrocephaly and congenital heart disease, consistent with Tenorio syndrome. The newly identified Tenorio syndrome-associated variant [(NM_017831.4):c.670G>C p.Glu224Gln] is the first to be found in the ubiquitin interaction motif (UIM) of RNF125. While the E3 ligase activity of this RNF125 variant is retained, it has an impaired ability to interact with lysine 63-linked ubiquitin chains. The function of the UIM in RNF125 is uncertain; however, this study suggests that the UIM binds lysine 63-linked ubiquitin chains, and that this interaction is required for the normal function of RNF125.