虚血性脳卒中におけるラメルテオン神経保護の標的としてのMT1受容体

脳卒中は、世界中の死と障害の主な原因です。虚血性脳卒中の新規で効果的な治療法が緊急に必要です。ここでは、メラトニン受容体1A（MT1）アゴニストラメルテオンは、in毒性類型ho動物性培養培養培養培養培養エクスレコールスライス培養エクスエクセミアの中脳虚血の中大脳閉塞（MCAO）マウスモデルを含む、虚血性脳卒中の包括的な実験モデルによって実証されているように、神経保護薬物候補であると報告しています。in vitroでin vivo、および培養ニューロン。ラメルテオンの神経保護効果は、MT1ノックアウト（KO）マウスおよびMT1-KO培養ニューロンで減少します。初めて、MT1受容体はMCAOマウスの脳で著しく枯渇していることを報告し、ラメルテオン治療はMCAOマウスの脳MT1損失を大幅に回復することを報告します。MCAOマウスの署名は、ラメルテオンのようなメラトニン受容体アゴニストに負に関連しています。ラメルテオンは、少なくとも部分的には内皮原酸化酸化物シンターゼを活性化するメカニズムによって潜在的に媒介される虚血性脳卒中の脳血流シグナルを改善することを実証します。また、我々の結果は、ラメルテオンの神経保護が活性酸素種誘導酸化ストレスに対抗し、核因子紅症2関連因子2/ヘムオキシゲナーゼ-1経路を活性化することを示しています。ラメルテオンは、MCAOマウスおよび培養ニューロンのミトコンドリアおよびオートファジー死経路を阻害し、バイオインフォマティクスの観点から遺伝子セット濃縮分析と一致しています。我々のデータは、ラメルテオンが潜在的な神経保護薬物候補であり、MT1は虚血脳卒中の神経保護標的であり、脳卒中療法に関する新しい洞察を提供することを示唆しています。MT1-KOマウスと培養ニューロンは、虚血性損傷と神経細胞死の動物および細胞モデルを提供する可能性があります。

Stroke is the leading cause of death and disability worldwide. Novel and effective therapies for ischemic stroke are urgently needed. Here, we report that melatonin receptor 1A (MT1) agonist ramelteon is a neuroprotective drug candidate as demonstrated by comprehensive experimental models of ischemic stroke, including a middle cerebral artery occlusion (MCAO) mouse model of cerebral ischemia in vivo, organotypic hippocampal slice cultures ex vivo, and cultured neurons in vitro; the neuroprotective effects of ramelteon are diminished in MT1-knockout (KO) mice and MT1-KO cultured neurons. For the first time, we report that the MT1 receptor is significantly depleted in the brain of MCAO mice, and ramelteon treatment significantly recovers the brain MT1 losses in MCAO mice, which is further explained by the Connectivity Map L1000 bioinformatic analysis that shows gene-expression signatures of MCAO mice are negatively connected to melatonin receptor agonist like Ramelteon. We demonstrate that ramelteon improves the cerebral blood flow signals in ischemic stroke that is potentially mediated, at least, partly by mechanisms of activating endothelial nitric oxide synthase. Our results also show that the neuroprotection of ramelteon counteracts reactive oxygen species-induced oxidative stress and activates the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 pathway. Ramelteon inhibits the mitochondrial and autophagic death pathways in MCAO mice and cultured neurons, consistent with gene set enrichment analysis from a bioinformatics perspective angle. Our data suggest that Ramelteon is a potential neuroprotective drug candidate, and MT1 is the neuroprotective target for ischemic stroke, which provides new insights into stroke therapy. MT1-KO mice and cultured neurons may provide animal and cellular models of accelerated ischemic damage and neuronal cell death.