脳副腎皮膚症の新しいマウスモデルは、病変の病因におけるNLRP3活性を強調しています

目的：私たちは、疾患の病因と治療の発達の研究を促進するX結合副腎皮膚症（ALD）の炎症性、脳脱髄表現型のマウスモデルを作成し、特徴付けようとしました。また、死後のヒトおよびマウスの脳組織において、フィブリン、酸化ストレス、NLRP3インフラマソームなどの潜在的な治療標的を交差しようとしました。 背景：ALDは、ペルオキシソーム輸送体をコードする遺伝子ABCD1の変異によって引き起こされます。ABCD1変異を有する男性の半数以上が脳表現型（CALD）を発症します。不完全な浸透度と遺伝子型と表現型の相関がないことは、環境トリガーの役割を意味します。機械的研究は、ABCD1-ヌルマウスにCALD表現型がないことにより制限されています。 方法：クプリゾン（CPZ）と実験的自己免疫性脳腫（EAE）モデルを組み合わせた2ヒット法を展開することにより、8週齢の男性ABCD1-ヌルマウスでCALD表現型を生成しました。in vivo MRIおよび死後免疫組織化学を採用して、マイセリンの喪失、アストログリ症、血液脳関門（BBB）破壊、免疫細胞浸潤、フィブリン沈着、酸化ストレス、およびマウスのNLRP3インフラマソーム活性化を評価しました。ビーズベースの免疫測定法と免疫組織化学を使用して、CSFおよび死後のヒトCalD脳組織のIL-18を評価しました。 結果：MRIの研究により、ヒトCALD病変と同様に、CALDマウスの内側脳梁におけるT2高強度とガドリニウム後の増強が明らかになりました。ヒトとマウスのCALD病変の両方が、ミエリン食作用、ミエリン喪失、豊富なミクログリア活性化、TおよびB細胞浸潤、およびアストログリオーシスの共通の組織学的特徴を共有しました。野生型コントロールと比較して、ABCD1-NULLマウスは、より重度の脳炎症、脱髄、フィブリン沈着、酸化ストレス、およびIL-18の活性化を有していました。IL-18ヒトとマウスの脳組織の両方の血管周囲領域でマクロファージ/ミクログリアと共局在する免疫反応性。 解釈：CALDのこの新しいマウスモデルは、ABCD1機能の喪失が、より重度の脳の炎症、酸化ストレス、フィブリン沈着、およびNLRP3経路の活性化の素因となることを示唆しており、これはCalDとの人間に見られる結果と類似しています。このモデルは、CALDメカニズムの長年の調査を可能にし、病変の予防、停止、および再髄膜のための候補療法の開発を加速することを期待しています。

OBJECTIVE: We sought to create and characterize a mouse model of the inflammatory, cerebral demyelinating phenotype of X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) that would facilitate the study of disease pathogenesis and therapy development. We also sought to cross-validate potential therapeutic targets such as fibrin, oxidative stress, and the NLRP3 inflammasome, in post-mortem human and murine brain tissues. BACKGROUND: ALD is caused by mutations in the gene ABCD1 encoding a peroxisomal transporter. More than half of males with an ABCD1 mutation develop the cerebral phenotype (cALD). Incomplete penetrance and absence of a genotype-phenotype correlation imply a role for environmental triggers. Mechanistic studies have been limited by the absence of a cALD phenotype in the Abcd1- null mouse. METHODS: We generated a cALD phenotype in 8-week-old, male Abcd1- null mice by deploying a two-hit method that combines cuprizone (CPZ) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) models. We employed in vivo MRI and post-mortem immunohistochemistry to evaluate myelin loss, astrogliosis, blood-brain barrier (BBB) disruption, immune cell infiltration, fibrin deposition, oxidative stress, and Nlrp3 inflammasome activation in mice. We used bead-based immunoassay and immunohistochemistry to evaluate IL-18 in CSF and post-mortem human cALD brain tissue. RESULTS: MRI studies revealed T2 hyperintensities and post-gadolinium enhancement in the medial corpus callosum of cALD mice, similar to human cALD lesions. Both human and mouse cALD lesions shared common histologic features of myelin phagocytosis, myelin loss, abundant microglial activation, T and B-cell infiltration, and astrogliosis. Compared to wild-type controls, Abcd1 -null mice had more severe cerebral inflammation, demyelination, fibrin deposition, oxidative stress, and IL-18 activation. IL-18 immunoreactivity co-localized with macrophages/microglia in the perivascular region of both human and mouse brain tissue. INTERPRETATION: This novel mouse model of cALD suggests loss of Abcd1 function predisposes to more severe cerebral inflammation, oxidative stress, fibrin deposition, and Nlrp3 pathway activation, which parallels the findings seen in humans with cALD. We expect this model to enable long-sought investigations into cALD mechanisms and accelerate development of candidate therapies for lesion prevention, cessation, and remyelination.