熱ショックタンパク質47の標的化47は、ドキソルビシン誘発性心毒性を緩和し、NLRP3インフラマソームの抑制によるマウスのリモデリングを緩和しました

AIM：ドキソルビシン誘発性心毒性（DIC）は増加する問題であり、アントラサイクリン化学療法を受けている多くの癌患者で発生し、最終的に心不全（HF）につながります。残念ながら、DICは病態生理学的メカニズムに関する無知のために管理が困難です。私たちの研究は、ドキソルビシン誘発HFにおけるHsp47の役割を評価し、分子メカニズムを探索することを目的としています。 方法と結果：マウスは、DICを生成するために、ドキソルビシン（DOX、4mg/kg/kg/週）のマルチインターペリトール注射（6週間）の6週間）にさらされました。HSP47発現は、血清およびDOX処理マウスおよび分離された心筋細胞での心臓組織で有意に上方制御されていました。心臓特異的HSP47の過剰発現とノックダウンのマウスは、組換えアデノ関連ウイルス（RAVV9）注射を使用して生成されました。重要なことに、心臓特異的HSP47の過剰発現はDICの心機能障害を悪化させ、HSP47ノックダウンはin vivoおよびin vitroでのDOX誘発性心機能障害、心萎縮、および線維症を防止しました。機械的には、Hsp47が心筋細胞のIRE1αと直接相互作用したことを特定しました。さらに、HSP47-IRE1α複合体がTXNIP/NLRP3インフラマソームを促進し、USP1を介したNLRP3ユビキチン化を補強したという強力な証拠を提供しました。さらに、in vivoのNLRP3欠乏症は、DOX条件下でHSP47を介した心臓萎縮と線維形成を目立たせて廃止しました。 結論：HSP47は、ドキソルビシン投与後に血清および心臓組織で高度に発現しました。HSP47は、NLRP3依存的に長期のアントラサイクリン化学療法関連心機能障害に貢献しました。したがって、HSP47は、ドキソルビシン誘発HFの将来の療法のもっともらしい標的を表します。

AIM: Doxorubicin-induced cardiotoxicity (DIC) is an increasing problem, occurring in many cancer patients receiving anthracycline chemotherapy, ultimately leading to heart failure (HF). Unfortunately, DIC remains difficult to manage due to an ignorance regarding pathophysiological mechanisms. Our work aimed to evaluate the role of HSP47 in doxorubicin-induced HF, and to explore the molecular mechanisms. METHODS AND RESULTS: Mice were exposed to multi-intraperitoneal injection of doxorubicin (DOX, 4mg/kg/week, for 6 weeks continuously) to produce DIC. HSP47 expression was significantly upregulated in serum and in heart tissue in DOX-treated mice and in isolated cardiomyocytes. Mice with cardiac-specific HSP47 overexpression and knockdown were generated using recombinant adeno-associated virus (rAVV9) injection. Importantly, cardiac-specific HSP47 overexpression exacerbated cardiac dysfunction in DIC, while HSP47 knockdown prevented DOX-induced cardiac dysfunction, cardiac atrophy and fibrosis in vivo and in vitro. Mechanistically, we identified that HSP47 directly interacted with IRE1α in cardiomyocytes. Furthermore, we provided powerful evidence that HSP47-IRE1α complex promoted TXNIP/NLRP3 inflammasome and reinforced USP1-mediated NLRP3 ubiquitination. Moreover, NLRP3 deficiency in vivo conspicuously abolished HSP47-mediated cardiac atrophy and fibrogenesis under DOX condition. CONCLUSION: HSP47 was highly expressed in serum and cardiac tissue after doxorubicin administration. HSP47 contributed to long-term anthracycline chemotherapy-associated cardiac dysfunction in an NLRP3-dependent manner. HSP47 therefore represents a plausible target for future therapy of doxorubicin-induced HF.