学習（LTR）技術を使用したハイスループットADME分析のための予測多重反応モニタリング（MRM）モデルの開発（MRM）モデル

複数の反応モニタリング（MRM）は、創薬と発達に一般的に使用される重要なMS/MS技術であり、複雑なマトリックスの化合物の選択的かつ敏感な定量化を可能にします。ただし、化合物の最適化は資源集約的である可能性があり、各化合物の産物イオンの実験的決定が必要です。この研究では、化合物構造から生成物イオンを直接予測するために、ランキングトゥランク（LTR）モデルを開発し、MRM最適化実験の要件を排除しました。5757化合物の実験的に決定されたMRM条件を使用して、モデルを開発しました。MassChemSiteソフトウェアを使用して、理論的な断片とその質量対電荷比が生成され、その後、実験積イオンと一致してデータセットを作成しました。可能な各フラグメントは、実験データの強度に基づいてランク付けされました。さまざまなLTRモデルがトレーニングの分割に基づいて構築されました。ハイパーパラメーターの選択は、5倍のクロス検証を使用して実行されました。モデルは、トップK（NDCG@K）での正規化された割引累積ゲインと、トップK（カバレッジ@k）メトリックでのカバレッジを使用して評価されました。最後に、このモデルを適用して、高スループットCACO-2透過性および代謝安定性アッセイにおける235の化合物の前向きセットのMRM条件を予測し、定量化結果を実験的に後天的なMRM条件で得た結果と比較しました。LTRモデルは、0.732のNDCG@5、検証分割で0.841の5つのカバレッジを達成し、その予測により、CACO-2透過性と代謝安定性アッセイの生物学的に同等の結果の97％が生じました。

Multiple Reaction Monitoring (MRM) is an important MS/MS technique commonly used in drug discovery and development, allowing for the selective and sensitive quantification of compounds in complex matrices. However, compound optimization can be resource intensive and requires experimental determination of product ions for each compound. In this study, we developed a Learning-to-Rank (LTR) model to predict the product ions directly from compound structures, eliminating the requirement for MRM optimization experiments. Experimentally determined MRM conditions for 5757 compounds were used to develop the model. Using the MassChemSite software, theoretical fragments and their mass-to-charge ratios were generated, which were then matched to the experimental product ions to create a data set. Each possible fragment was ranked based on its intensity in the experimental data. Different LTR models were built on a training split. Hyperparameter selection was performed using 5-fold cross validation. The models were evaluated using the Normalized Discounted Cumulative Gain at top k (NDCG@k) and the Coverage at top k (Coverage@k) metrics. Finally, the model was applied to predict MRM conditions for a prospective set of 235 compounds in high-throughput Caco-2 permeability and metabolic stability assays, and quantification results were compared to those obtained with experimentally acquired MRM conditions. The LTR model achieved a NDCG@5 of 0.732 and Coverage@5 of 0.841 on the validation split, and its predictions led to 97% of biologically equivalent results in the Caco-2 permeability and metabolic stability assays.