子宮内膜癌における極突然変異の免疫署名：TCGAデータと臨床コホート検証に基づく系統的研究

背景：極は、子宮内膜がん（ECS）予後および治療上の決定の重要なバイオマーカーです。ただし、極化されたECの腫瘍微小環境（TME）における免疫浸潤および免疫療法関連の遺伝子発現は未解決のままです。 方法：TCGAデータベースを使用して、主に免疫細胞と共発現遺伝子を含む極変異体のTMEを特徴付けました。免疫組織化学（IHC）を使用して、11の極変異体と93の野生型を含む104のEC組織における免疫細胞の存在量とPD-L1発現を決定しました。 結果：バイオインフォマティック研究では、ケモカインファミリー、免疫細胞マーカー、および極変異体のリゾチームの遺伝子発現に有意差があり、免疫応答活性化が発見されました。極ミューティングECでは、CD4+T、CD8+T、M1マクロファージ、および樹状細胞の存在量が大幅に増加しました。さらに、極突然変異は、ECSの免疫細胞の動員または活性化とリンパ球の帰還を促進する可能性があります。極変異体は、PD-L1、CTLA-4、TIM-3などの免疫チェックポイント抑制遺伝子の発現も増加しました。腫瘍変異負荷（TMB）は、極変異を伴うECで高かった。検証コホートでは、極変異がIHCによるCD8+、CD4+、およびFOXP3+細胞の免疫豊富さとFOXP3+細胞とPD-L1発現に関連していることを発見しました。TCGA-ECSの予後は、極変異体のCD8、CD4、PD-L1、またはFOXP3の過剰発現サブグループの生存時間が、ダウンレギュレーションサブグループまたは極の野生型と比較して有意に延長されることを示しました。 結論：CD8+ T、CD4+ T、FOXP3+ T細胞の浸潤量、および極化されたECの予後または個別化療法のためのPD-L1ハーバーの重要な値の発現。

BACKGROUND: POLE is a critical biomarker for endometrial cancer (ECs) prognosis and therapeutic decision. However, the immune infiltration and immunotherapy-related gene expression in the tumor microenvironment (TME) of POLE-mutated ECs remain unresolved. METHODS: The TCGA database was used to characterize the TME of POLE mutants, which primarily included immune cells and co-expression genes. We used immunohistochemistry (IHC) to determine immune cell abundance and PD-L1 expression in 104 EC tissues, including 11 POLE mutants and 93 wild-type. RESULTS: The bioinformatic study found significant differences in gene expression of the chemokine family, immune-cell markers, and lysozyme in POLE mutants, along with immune response activation. In POLE-mutated ECs, the abundance of CD4+T, CD8+T, M1 macrophages, and dendritic cells increased considerably. Furthermore, POLE mutations may enhance immune cell recruitment or activation and lymphocyte homing in ECs. POLE mutants also had increased expression of immune-checkpoint suppressor genes such as PD-L1, CTLA-4, TIM-3, and others. The tumor mutation burden (TMB) was higher in ECs with POLE mutation. In the validation cohort, we discovered that POLE mutations were related to the immune infiltration abundance of CD8+, CD4+, and Foxp3+ cells and PD-L1 expression by IHC. The prognosis of TCGA-ECs showed that the survival time of the CD8, CD4, PD-L1, or Foxp3 over-expression subgroup of the POLE mutants was significantly prolonged compared to the down-regulation subgroup or the POLE wild-type. CONCLUSION: The infiltration abundance of CD8+ T, CD4+ T, Foxp3+ T cells, and the expression of PD-L1 harbor crucial value for the prognosis or individualized therapy of POLE-mutated ECs.