重要な標的としてのKU-32：PDHK1阻害によるAβ誘発ニューロン損傷に対する保護

ほとんどの神経変性疾患の特徴は、凝集を形成する「折り畳まれたタンパク質」の存在であり、神経分子シャペロンの最適な活性を示唆しています。熱ショックタンパク質90（HSP90）は、「タンパク質毒性」ストレスに対する細胞応答のマスター調節因子です。一部のHSP90モジュレーターは、追加のシャペロンのアップレギュレーションにつながるカスケードを活性化します。ノボビオシンは、HSP90のC末端ATP結合部位のモジュレーターです。合成され、アミロイドベータ（Aβ）誘発ニューロンの死に対する保護のために合成およびテストされたいくつかのノボビオシン類似体のうち、「Ku-32」は一次ニューロンの保護に最も強力でしたが、誤ったタンパク質を除去するのに役立つと考えられている他のシャペロンの発現を増加させませんでした。しかし、Ku-32は、Aβ誘発性スーパーオキシド形成、ミトコンドリアの電子伝達鎖の活性化複合体Iを逆転させ、神経芽細胞腫細胞における複合体IのAβ誘導阻害をブロックしました。ミトコンドリア代謝に対するKu-32のこれらの効果のメカニズムは、単離された脳ミトコンドリアとSH-SY5Y細胞の両方で、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDHK）の阻害であると思われました。古典的な酵素阻害剤であるジクロロ酢酸によるPDHK阻害は、KU-32と同様にAβ25-35誘導細胞損傷からの神経保護をもたらしました。ニューロンでのPDHKの阻害は、PDH複合体の活性化、アセチルCoA生成の増加、トリカーボンシル酸サイクルの刺激、電子移動鎖での複合体I、および酸化リン酸化の増強につながります。将来の研究の焦点は、AD療法の標的としてのPDHKの潜在的な価値にあるかもしれません。

A feature of most neurodegenerative diseases is the presence of "mis-folded proteins" that form aggregates, suggesting suboptimal activity of neuronal molecular chaperones. Heat shock protein 90 (Hsp90) is the master regulator of cell responses to "proteotoxic" stresses. Some Hsp90 modulators activate cascades leading to upregulation of additional chaperones. Novobiocin is a modulator at the C-terminal ATP-binding site of Hsp90. Of several novobiocin analogs synthesized and tested for protection against amyloid beta (Aβ)-induced neuronal death, "KU-32" was the most potent in protecting primary neurons, but did not increase expression of other chaperones believed to help clear misfolded proteins. However, KU-32 reversed Aβ-induced superoxide formation, activated Complex I of the electron transfer chain in mitochondria, and blocked the Aβ-induced inhibition of Complex I in neuroblastoma cells. A mechanism for these effects of KU-32 on mitochondrial metabolism appeared to be the inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK), both in isolated brain mitochondria and in SH-SY5Y cells. PDHK inhibition by the classic enzyme inhibitor, dichloroacetate, led to neuroprotection from Aβ25-35-induced cell injury similarly to KU-32. Inhibition of PDHK in neurons would lead to activation of the PDH complex, increased acetyl-CoA generation, stimulation of the tricarboxylic acid cycle and Complex I in the electron transfer chain, and enhanced oxidative phosphorylation. A focus of future studies may be on the potential value of PDHK as a target in AD therapy.