ビオチンは、マンガン誘発性パーキンソン病の表現型と神経毒性を救助します

無効：マンガン（MN）への職業曝露はマンガニズムを誘導し、パーキンソン病（PD）に環境要因を寄与する環境要因として広く結びついており、運動症状と臨床特徴の2つの間の劇的な特徴的な重複を特徴としています。ただし、そのようなリンクの根底にある分子メカニズムはとらえどころのないままであり、PDと闘うために、効果的なメカニズムベースの治療法が不足しています。ここでは、リソソームとミトコンドリアにおける行動障害、ニューロンの喪失、機能障害にまたがる主要なパーキンソン病の特徴を再現するために、MN毒性の成人ショウジョウバエモデルを開発しました。毒性の初期段階でハエでグローバルなメタボロミクスを実行し、ビタミンBビオチン（ビタミンB 7）の代謝を特定しました。。BTND RNAI変異体ハエを使用して、ビオチンの枯渇がMN誘発性神経毒性、パーキンソニズム、およびミトコンドリア機能障害を悪化させることを示します。Mnにさらされた野生型ハエでは、ビオチン摂食がこれらの病的型を劇的に改善します。さらに、ヒト誘導性幹細胞（IPSC）で、補充されたビオチンがMN誘発性ニューロン損失、細胞毒性、ミトコンドリア調節不全から保護することを、分化中の中脳ドーパミン作動性ニューロンで示します。最後に、ヒトデータプロファイリングビオチン関連タンパク質は、PDに関与する重要なイベントとしての体液性ビオチン輸送を示唆する、健康なコントロールと比較して、ビオチン輸送体の循環レベルの上昇を示唆しているが、代謝酵素の循環レベルを上昇させた。まとめると、我々の発見は、補償性ビオチン経路がMN毒性とパーキンソン病の病理の収束的で全身的なドライバーとして特定され、マンガニズムとPDに対する効果的な対策を考案するための新しい根拠を提供しました。 重要な声明：マンガン（MN）への環境暴露は、パーキンソン病（PD）のリスクを高める可能性があります。ただし、2つをリンクする機構的基礎は不明のままです。MN毒性のアダルトフルーツフライ（ショウジョウバエ）モデルは、行動障害、ニューロン損失、ミトコンドリア機能障害にまたがるin vivoに及ぶ主要なパーキンソンの特徴を再現しました。メタボロミクスは、ハエの全身性ビオチンの増加を特徴とする重要なメディエーターとしてビオチン（ビタミンB 7）経路を特定しました。ビオチン欠損ハエ、野生型ハエ、およびヒトIPSC由来のドーパミン作動性ニューロンを活用する救助試験では、ビオチン型がビオチン補給を介して劇的に逆転し、マンガニズムのドライバーとしてビオチンを決定しました。PD患者で観察された過剰発現循環ビオチン輸送体に沿った我々の発見は、神経変性疾患と闘うためのMN-PDリンクを解くための鍵として代償性ビオチン経路を示唆しています。

UNLABELLED: Occupational exposure to manganese (Mn) induces manganism and has been widely linked as a contributing environmental factor to Parkinson's disease (PD), featuring dramatic signature overlaps between the two in motor symptoms and clinical hallmarks. However, the molecular mechanism underlying such link remains elusive, and for combating PD, effective mechanism-based therapies are lacking. Here, we developed an adult Drosophila model of Mn toxicity to recapitulate key parkinsonian features, spanning behavioral deficits, neuronal loss, and dysfunctions in lysosome and mitochondria. We performed global metabolomics on flies at an early stage of toxicity and identified metabolism of the B vitamin, biotin (vitamin B 7 ), as a master pathway underpinning Mn toxicity with systemic, body-brain increases in Mn-treated groups compared to the controls. Using Btnd RNAi mutant flies, we show that biotin depletion exacerbates Mn-induced neurotoxicity, parkinsonism, and mitochondrial dysfunction; while in Mn-exposed wild-type flies, biotin feeding dramatically ameliorates these pathophenotypes. We further show in human induced stem cells (iPSCs)- differentiated midbrain dopaminergic neurons that the supplemented biotin protects against Mn-induced neuronal loss, cytotoxicity, and mitochondrial dysregulation. Finally, human data profiling biotin-related proteins show for PD cases elevated circulating levels of biotin transporters but not of metabolic enzymes compared to healthy controls, suggesting humoral biotin transport as a key event involved in PD. Taken together, our findings identified compensatory biotin pathway as a convergent, systemic driver of Mn toxicity and parkinsonian pathology, providing new basis for devising effective countermeasures against manganism and PD. SIGNIFICANCE STATEMENT: Environmental exposure to manganese (Mn) may increase the risk for Parkinson's disease (PD); however, the mechanistic basis linking the two remains unclear. Our adult fruit fly ( Drosophila ) model of Mn toxicity recapitulated key Parkinson's hallmarks in vivo spanning behavioral deficits, neuronal loss, and mitochondrial dysfunction. Metabolomics identified the biotin (vitamin B 7 ) pathway as a key mediator, featuring systemic biotin increases in the flies. Rescue trials leveraging biotin-deficient flies, wild-type flies, and human iPSC-derived dopaminergic neurons determined biotin as a driver of manganism, with the parkinsonian phenotypes dramatically reversed through biotin supplementation. Our findings, in line with overexpressed circulating biotin transporters observed in PD patients, suggest compensatory biotin pathway as a key to untangle the Mn-PD link for combating neurodegenerative disease.