再発/難治性B細胞リンパ腫におけるモスネツズマブに対する耐性のメカニズムとしてのCD20発現の喪失

CD20は、B細胞悪性腫瘍の確立された治療標的です。CD20XCD3バイスピク抗体モスネツズマブは、B細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）に有意な有効性を持っています。標的抗原損失は耐性の認識されているメカニズムであるため、Mosunetuzumab Monothayの調査の調査の調査1/2 GO29781試験での再発および/または耐抵抗性NHLの患者におけるCD20発現の寄与を評価しました。CD20は、治療前に収集された生検で中央で行われた免疫組織化学（IHC）、RNAシーケンス、および全エクソームシーケンスを使用して、または前投与および治療中または前投与時のペアサンプルとして、中央で実施されました。治療前に、ほとんどの患者はCD20を発現する腫瘍細胞の高い割合を示しました。ただし、16/293（5.5％）の患者におけるCD20+腫瘍細胞の割合は10％未満でした。治療中の患者からのペア生検の分析により、CD20レベルは29/30（97％）、および進行中のサンプルの患者と11/32（34％）がCD20損失を示したことが明らかになりました。転写の減少または切り捨て変異の獲得は、CD20損失のすべての症例ではなく、ほとんどを説明しました。in vitroモデリングにより、臨床サンプルでCD20発現の減少に同定されたCD20バリアントの効果が確認され、モスネツツマブ結合をブロックできる細胞外ドメインのミスセンス変異が確認されました。この研究では、抗CD20治療後の標的抗原損失の発生に関する知識をCD20ターゲティング二剤抗体に拡大し、他の抗CD20ターゲティング剤に一般化できる疾患進行でのCD20発現を減少させる基本メカニズムを解明します。これらの結果は、臨床決定を通知するツールとして、CD20のIHC染色が容易に利用可能な有用性を確立します。

CD20 is an established therapeutic target in B-cell malignancies. The CD20xCD3 bispecific antibody mosunetuzumab has significant efficacy in B-cell non-Hodgkin lymphomas (NHL). Since target antigen loss is a recognized mechanism of resistance, we evaluated the contribution of CD20 expression to clinical response in patients with relapsed and/or refractory NHL in the phase 1/2 GO29781 trial (ClinicalTrials.gov: NCT02500407) investigating mosunetuzumab monotherapy. CD20 was studied using immunohistochemistry (IHC), RNA sequencing, and whole-exome sequencing performed centrally in biopsies collected prior to treatment, or as paired samples at pre-dose and on-treatment, or at-progression. Prior to treatment, most patients exhibited a high proportion of tumor cells expressing CD20; however, the proportion of CD20+ tumor cells in 16/293 (5.5%) patients was <10%. Analyses of paired biopsies from patients during treatment revealed that CD20 levels were maintained in 29/30 (97%), vs patients with samples at-progression, in which 11/32 (34%) showed CD20 loss. Reduced transcription or acquisition of truncating mutations explained most but not all cases of CD20 loss. In vitro modeling confirmed the effect of CD20 variants identified in clinical samples on reduction of CD20 expression and confirmed missense mutations in the extracellular domain that could block mosunetuzumab binding. This study expands knowledge about the occurrence of target antigen loss after anti-CD20 therapeutics to CD20-targeting bispecific antibodies and elucidates the underlying mechanisms for reduced CD20 expression at disease progression that may be generalizable to other anti-CD20 targeting agents. These results also establish the utility of readily-available IHC staining for CD20 as a tool to inform clinical decisions.