EZH2とFGFRの組み合わせ阻害は、BAP1-悪性中皮腫に相乗的です

悪性中皮腫は非常に攻撃的な腫瘍であり、診断後わずか4〜18ヶ月の生存率があります。この病気の治療オプションは限られています。イピリムマブとニボルマブを使用した免疫チェックポイント遮断は最近最前線療法として承認されましたが、これは患者全体の生存率のわずかな改善に過ぎませんでした。中皮腫患者の半数以上がBAP1の遺伝子エンコードに変化があるため、これは標的療法の潜在的なマーカーになる可能性があります。この研究では、BAP1欠損悪性腫瘍の治療のためのFGFR阻害とともにEZH2阻害を組み合わせる相乗的可能性を調査しました。in vitroで、中皮腫およびウブール黒色腫のヒトおよびマウス前臨床モデルを使用して、併用の有効性を評価しました。組み合わせの有効性は、BAP1欠損中皮腫異種移植片とオートクサニスマウスモデルを使用して、in vivoでさらに検証されました。in vitroデータは、BAP1欠損中皮腫とUVeal黒色腫腫瘍細胞株における結合阻害に対する感受性を示しましたが、BAP1に充実したサブタイプではありませんでした。生体内データは、BAP1欠損異種移植片の組み合わせに対する感受性を示し、中皮腫の常染色体モデルの生存率の増加を示しました。これらの結果は、BAP1をバイオマーカーとして使用した中皮腫の治療のためのこの新しい薬物組み合わせの可能性を強調しています。これらの奨励された前臨床結果を考えると、BAP1欠損悪性中皮腫患者におけるデュアルEZH2/FGFR阻害を臨床的に調査し、他のBAP1損失関連腫瘍のさらなる調査を正当化することが重要です。

Malignant mesothelioma is a highly aggressive tumour with a survival of only 4-18 months after diagnosis. Treatment options for this disease are limited. Immune checkpoint blockade using Ipilimumab and Nivolumab has recently been approved as a frontline therapy, but this led to only a small improvement in overall patient survival. As more than half of mesothelioma patients have alterations in the gene encoding for BAP1 this could be a potential marker for targeted therapies. In this study, we investigated the synergistic potential of combining EZH2 inhibition together with FGFR inhibition for treatment of BAP1-deficient malignancies. The efficacy of the combination was evaluated using human and murine preclinical models of mesothelioma and uveal melanoma in vitro. The efficacy of the combination was further validated in vivo by using BAP1-deficient mesothelioma xenografts and autochthonous mouse models. In vitro data showed sensitivity to the combined inhibition in BAP1-deficient mesothelioma and uveal melanoma tumour cell lines but not for BAP1-proficient subtypes. In vivo data showed susceptibility to the combination of BAP1-deficient xenografts and demonstrated an increase of survival in autochthonous models of mesothelioma. These results highlight the potential of this novel drug combination for the treatment of mesothelioma using BAP1 as a biomarker. Given these encouraging preclinical results, it will be important to clinically explore dual EZH2/FGFR inhibition in BAP1-deficient malignant mesothelioma patients and justifies further exploration in other BAP1-loss-associated tumours.