慢性腎疾患の進行に対するエンパグリフロジンの影響：Empa-Kidney試験からの事前に指定された二次分析

背景：ナトリウム - グルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害剤は、慢性腎疾患の進行と、広範囲の患者の心血管罹患率と死亡率のリスクを低下させます。しかし、慢性腎疾患の一部の患者の腎疾患の進行に対する彼らの影響は、完了した試験でそのような患者の間で発生した臨床腎転帰がほとんどなかったため、不明です。特に、いくつかのガイドラインは、糖尿病状態とアルブミン尿に基づいて、誰がSGLT2阻害剤で治療すべきかについての推奨レベルを層別化しています。Empa-Kidney試験の特定のタイプの参加者の両方で、慢性腎疾患の進行に対するEmpagliflozinの影響を評価することを目指しました。 方法：ランダム化された制御された第3相試験であるEmpa-Kidneyは、8か国（カナダ、中国、ドイツ、イタリア、日本、マレーシア、英国、米国）の241センターで実施され、18歳の個人が含まれています。推定糸球体ろ過率（EGFR）（1.73 m2あたり20から45 ml/min未満、または尿中アルブミンから73 m2あたり45から90 ml/min未満のEGFRがあるEGFRがあります。-200 mg/g以上のクレアチニン比（UACR）。プラセボとプラセボに対する10 mgの経口エンパグリフロジンの効果を、第三次の結果である推定糸球体ろ過率（EGFR勾配）の年間変化率に及ぼす影響を調査しました。共有パラメーターモデルを使用して後者を推定するために、共有パラメーターモデルを使用して、急性勾配（ランダム化から2か月まで）と慢性勾配（2か月以降）を個別に研究しました。分析は、扱いを意図して、ランダムに割り当てられたすべての参加者で行われました。Empa-Kidneyは、ClinicalTrials.gov、NCT03594110に登録されています。 調査結果：2019年5月15日から2021年4月16日の間に、6609人の参加者がランダムに割り当てられ、その後2月0年の中央値（IQR 1・5-2・4）の間追跡されました。EGFRの事前指定されたサブグループには、EGFRが1・73 m2、2928（44・3％）のEGFRが30 ml/min未満の2282（34・5％）の参加者が含まれています。・73 m2、および1.73 m2以上のEGFR 45 ml/minで1399（21・2％）。UACRの事前指定されたサブグループには、30 mg/g未満のUACRを含む1328（20.1％）、1864年（28.2％）、UACRは30〜300 mg/g、3417（51.7％）が含まれています。300 mg/g以上のUACR。全体として、エンパグリフロジンへの割り当てにより、1・73 m2（95％CI 1・83-2・41）あたり2・12 mL/minがEGFRの減少を引き起こし、最初の2つの6％（5-6）のDIPに相当します数ヶ月。この後、慢性勾配は-2・75から-1・37 ml/minあたり年間1・73 m2（相対差50％、95％CI 42-58）を半分にしました。慢性勾配の大きさに対するエンパグリフロジンの絶対的および相対的な利点は、糖尿病の状態とEGFRおよびUACRのベースラインレベルによって大きく異なりました。特に、慢性勾配の絶対的な差は、ベースラインUACRが低い患者では低かったが、このグループはUACRが高い患者よりもゆっくりと進行したため、このグループの慢性勾配の相対的な違いが大きい（86％[36-136]ベースラインuACR <30 mg/gと比較して、ベースラインUACR <30 mg/gの慢性勾配の減少[19-38]のベースラインUACR≥2000mg/g; Ptrend <0・0001）。 解釈：Empagliflozinは、アルブミン尿が少ないものを含むEmpa-Kidney試験のあらゆるタイプの参加者の間で慢性腎疾患の進行率を遅らせました。アルブミン尿のみを使用して、SGLT2阻害剤で治療するかどうかを判断する必要はありません。 資金調達：Boehringer IngelheimとEli Lilly。

BACKGROUND: Sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors reduce progression of chronic kidney disease and the risk of cardiovascular morbidity and mortality in a wide range of patients. However, their effects on kidney disease progression in some patients with chronic kidney disease are unclear because few clinical kidney outcomes occurred among such patients in the completed trials. In particular, some guidelines stratify their level of recommendation about who should be treated with SGLT2 inhibitors based on diabetes status and albuminuria. We aimed to assess the effects of empagliflozin on progression of chronic kidney disease both overall and among specific types of participants in the EMPA-KIDNEY trial. METHODS: EMPA-KIDNEY, a randomised, controlled, phase 3 trial, was conducted at 241 centres in eight countries (Canada, China, Germany, Italy, Japan, Malaysia, the UK, and the USA), and included individuals aged 18 years or older with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 20 to less than 45 mL/min per 1·73 m2, or with an eGFR of 45 to less than 90 mL/min per 1·73 m2 with a urinary albumin-to-creatinine ratio (uACR) of 200 mg/g or higher. We explored the effects of 10 mg oral empagliflozin once daily versus placebo on the annualised rate of change in estimated glomerular filtration rate (eGFR slope), a tertiary outcome. We studied the acute slope (from randomisation to 2 months) and chronic slope (from 2 months onwards) separately, using shared parameter models to estimate the latter. Analyses were done in all randomly assigned participants by intention to treat. EMPA-KIDNEY is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03594110. FINDINGS: Between May 15, 2019, and April 16, 2021, 6609 participants were randomly assigned and then followed up for a median of 2·0 years (IQR 1·5-2·4). Prespecified subgroups of eGFR included 2282 (34·5%) participants with an eGFR of less than 30 mL/min per 1·73 m2, 2928 (44·3%) with an eGFR of 30 to less than 45 mL/min per 1·73 m2, and 1399 (21·2%) with an eGFR 45 mL/min per 1·73 m2 or higher. Prespecified subgroups of uACR included 1328 (20·1%) with a uACR of less than 30 mg/g, 1864 (28·2%) with a uACR of 30 to 300 mg/g, and 3417 (51·7%) with a uACR of more than 300 mg/g. Overall, allocation to empagliflozin caused an acute 2·12 mL/min per 1·73 m2 (95% CI 1·83-2·41) reduction in eGFR, equivalent to a 6% (5-6) dip in the first 2 months. After this, it halved the chronic slope from -2·75 to -1·37 mL/min per 1·73 m2 per year (relative difference 50%, 95% CI 42-58). The absolute and relative benefits of empagliflozin on the magnitude of the chronic slope varied significantly depending on diabetes status and baseline levels of eGFR and uACR. In particular, the absolute difference in chronic slopes was lower in patients with lower baseline uACR, but because this group progressed more slowly than those with higher uACR, this translated to a larger relative difference in chronic slopes in this group (86% [36-136] reduction in the chronic slope among those with baseline uACR <30 mg/g compared with a 29% [19-38] reduction for those with baseline uACR ≥2000 mg/g; ptrend<0·0001). INTERPRETATION: Empagliflozin slowed the rate of progression of chronic kidney disease among all types of participant in the EMPA-KIDNEY trial, including those with little albuminuria. Albuminuria alone should not be used to determine whether to treat with an SGLT2 inhibitor. FUNDING: Boehringer Ingelheim and Eli Lilly.