新しいバルビツール酸誘導体による治療は、マウスの食事誘発性代謝機能障害と非アルコール性脂肪肝疾患を抑制します

はじめに：非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は最も一般的な慢性肝疾患であり、肥満、糖尿病、うつ病と不安のリスクの増加をしばしば伴うことがよくあります。現在、NAFLDとその関連全身症状を治療するFDA承認薬はありません。以前は、線維症および薬物耐性肝細胞癌に対する有効性を発現する新しいバルビツール酸誘導体（BA-5）を特定しました。 目的：この研究では、マウスの高脂肪食（HFD）誘発性NAFLDおよび気分障害に対するBA-5の可能性を調査しました。 主な方法：6週齢の雄C57BL/6マウスに、NAFLDおよび関連する代謝障害を誘導するために、8週間45％HFDを与えられました。マウスをBA-5および治療効果で治療し、基礎となる分子メカニズムを調査しました。 主要な調査結果：BA-5の投与は、HFD飼育マウスのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、低密度リポタンパク質（LDL）、脂肪酸（FA）、およびトリグリセリド（TG）の血清レベルを有意に減少させました。BA-5処理により、肝脂肪生成関連マーカー（アセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）、脂肪酸シンターゼ（FAS）、およびATP-チチュラートリアーゼ（ACLY））の発現が減少し、脂肪酸酸化マーカーの増加（Carnitine Palityltransferase 1A（CPT1A）の増加およびアシル-CoAオキシダーゼ1（ACOX1））、およびHFDフィードマウスの肝脂肪蓄積を減衰させました。さらに、HFD誘発性脂肪細胞サイズの拡大とリン酸化（P） - ホルモン感受性リパーゼ（HSL）565、P-HSL 660、およびペリリピンなどの脂肪分解マーカーの活性化は、BA-5処理マウスで阻害されました。特に、HFD誘発性の不安およびうつ病のような行動は、海馬の抗炎症反応を強化することにより、BA-5治療群で大幅に改善されました。 重要性：この研究は、HFD誘発性NAFLDおよび関連する気分障害に対するバルビツール酸誘導体の臨床治療戦略に関する新しい洞察を提供します。

INTRODUCTION: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease, often accompanied by obesity, diabetes, and increased risks of depression and anxiety. Currently, there are no FDA-approved drugs to treat NAFLD and its related systemic symptoms. Previously, we identified a new barbituric acid derivative (BA-5) that expressed effectiveness against fibrosis and drug-resistant hepatocellular carcinoma. AIMS: This study investigated the potential of BA-5 against high-fat diet (HFD)-induced NAFLD and mood disorders in mice. MAIN METHODS: Six-weeks-old male C57BL/6 mice were fed with a 45 % HFD for 8 weeks to induce NAFLD and associated metabolic disorders. Mice were treated with a BA-5 and the therapeutic effects and the underlying molecular mechanisms were investigated. KEY FINDINGS: Administration of BA-5 significantly reduced serum levels of alanine aminotransferase (ALT), low-density lipoprotein (LDL), fatty acids (FA), and triglycerides (TG) in HFD-fed mice. BA-5 treatment decreased expressions of hepatic lipogenesis-related markers (acetyl-CoA carboxylase (ACC), fatty acid synthase (FAS), and ATP-citrate lyase (ACLY)), increased fatty acid oxidation markers (carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A) and acyl-CoA oxidase 1 (ACOX1)), and attenuated hepatic fat accumulation in HFD-fed mice. Moreover, HFD-induced adipocyte size enlargement and activation of lipolysis markers such as phosphorylated (p)-hormone-sensitive lipase (HSL) 565, p-HSL 660, and perilipin were inhibited in BA-5-treated mice. Notably, HFD-induced anxiety- and depression-like behaviors significantly improved in the BA-5 treated group through enhanced anti-inflammatory responses in the hippocampus. SIGNIFICANCE: This study provides new insights into clinical therapeutic strategies of barbituric acid derivatives for HFD-induced NAFLD and associated mood disturbances.