フィセチンの断続的な補給は、細胞の老化を減らすことにより、古いマウスの動脈機能を改善します

細胞の老化と老化関連分泌表現型（SASP）は、血管拡張分子窒素酸化物の生物学的利用能を低下させる酸化ストレスと炎症を促進することにより、年齢に関連した動脈機能障害に一部寄与します（NO）。本研究では、血管細胞の老化とSASP因子を低下させ、古いマウスの動脈機能を改善するための老化性として、天然化合物であるフィセチンの有効性を評価しました。フィセチンは、ヒト内皮細胞培養における細胞の老化を減少させることがわかりました。古いマウスでは、血管細胞の老化とSASP関連の炎症は、口腔断続的な最終用量（投与時1週間の1週間休み）のフィセチン補給の1週間後に低くなりました。古いフィセチン補充マウスは、内皮機能が高かった。P16ink4a陽性老化細胞の遺伝的クリアランスを可能にするトランスジェニックモデルである古いP16-3MRマウスを活用すると、フィセチンで処理されたマウスではなく、ビヒクルから分離された動脈からの老化細胞のex in vivo除去が、内皮依存性拡張を増加させ、そのフィセチン依存性拡張を増加させることがわかりました。老化による内皮機能の改善。フィセチンによる内皮機能の強化は、バイオアベイラビリティの増加と細胞およびミトコンドリア関連の酸化ストレスの減少により媒介されました。動脈剛性は、フィセチン処理マウスでは低かった。P16-3MRマウスからの大動脈環のエクスvivo遺伝的凝集は、フィセチン処理マウスの機械的壁剛性をさらに低下させず、フィセチンが老化した後の動脈剛性が低いことを示しました。フィセチンによる動脈の剛性は、好ましい動脈壁のリモデリングを伴いました。この研究の発見は、フィセチンが臨床翻訳の有望な療法として、過剰な細胞の老化を標的として、加齢に伴う動脈機能障害を治療することを特定しています。

Cellular senescence and the senescence-associated secretory phenotype (SASP) contribute to age-related arterial dysfunction, in part, by promoting oxidative stress and inflammation, which reduce the bioavailability of the vasodilatory molecule nitric oxide (NO). In the present study, we assessed the efficacy of fisetin, a natural compound, as a senolytic to reduce vascular cell senescence and SASP factors and improve arterial function in old mice. We found that fisetin decreased cellular senescence in human endothelial cell culture. In old mice, vascular cell senescence and SASP-related inflammation were lower 1 week after the final dose of oral intermittent (1 week on-2 weeks off-1 weeks on dosing) fisetin supplementation. Old fisetin-supplemented mice had higher endothelial function. Leveraging old p16-3MR mice, a transgenic model allowing genetic clearance of p16INK4A -positive senescent cells, we found that ex vivo removal of senescent cells from arteries isolated from vehicle- but not fisetin-treated mice increased endothelium-dependent dilation, demonstrating that fisetin improved endothelial function through senolysis. Enhanced endothelial function with fisetin was mediated by increased NO bioavailability and reduced cellular- and mitochondrial-related oxidative stress. Arterial stiffness was lower in fisetin-treated mice. Ex vivo genetic senolysis in aorta rings from p16-3MR mice did not further reduce mechanical wall stiffness in fisetin-treated mice, demonstrating lower arterial stiffness after fisetin was due to senolysis. Lower arterial stiffness with fisetin was accompanied by favorable arterial wall remodeling. The findings from this study identify fisetin as promising therapy for clinical translation to target excess cell senescence to treat age-related arterial dysfunction.