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ラパマイシン（MTOR）の機械的標的は、MTORC1とMTORC2として知られる2つの異なるタンパク質複合体を形成するセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。MTORシグナル伝達は、悪性脳腫瘍の1つである神経膠腫を含むさまざまな腫瘍で活性化されます。filgap（arhgap24）は、Rhoファミリーの小gtpaseのメンバーであるRACの負の調節因子です。この研究では、FILGAPがMTORC1/2と相互作用し、神経膠腫の腫瘍形成に関与していることがわかりました。Filgapは、Raptorを介してMTORC1とRictorおよびSIN1を介してMTORC2と相互作用しました。Kings-1神経膠腫細胞におけるFILGAPの枯渇は、S6KおよびAktのリン酸化を減少させました。さらに、FILGAPの過剰発現により、S6KおよびAKTのリン酸化が増加し、FILGAPがMTORC1/2を活性化することを示唆しています。U-87mg、膠芽腫細胞は、Kings-1よりも高いmTOR活性を示し、S6KおよびAKTのリン酸化はFilGAP発現の抑制による影響を受けませんでした。ただし、PI3K阻害剤の存在下では、S6KおよびAKTのリン酸化もFILGAPの枯渇によりU-87mgで減少し、FILGAPもU-87mgでMTORC2を調節する可能性があることを示唆しています。最後に、Kings-1およびU-87Mg細胞におけるFilGAPの枯渇が球状の成長を大幅に減少させることを示しました。これらの結果は、MTORC1/2活性を調節することにより、FILGAPが神経膠腫の腫瘍の成長に寄与する可能性があることを示唆しています。
ラパマイシン（MTOR）の機械的標的は、MTORC1とMTORC2として知られる2つの異なるタンパク質複合体を形成するセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。MTORシグナル伝達は、悪性脳腫瘍の1つである神経膠腫を含むさまざまな腫瘍で活性化されます。filgap（arhgap24）は、Rhoファミリーの小gtpaseのメンバーであるRACの負の調節因子です。この研究では、FILGAPがMTORC1/2と相互作用し、神経膠腫の腫瘍形成に関与していることがわかりました。Filgapは、Raptorを介してMTORC1とRictorおよびSIN1を介してMTORC2と相互作用しました。Kings-1神経膠腫細胞におけるFILGAPの枯渇は、S6KおよびAktのリン酸化を減少させました。さらに、FILGAPの過剰発現により、S6KおよびAKTのリン酸化が増加し、FILGAPがMTORC1/2を活性化することを示唆しています。U-87mg、膠芽腫細胞は、Kings-1よりも高いmTOR活性を示し、S6KおよびAKTのリン酸化はFilGAP発現の抑制による影響を受けませんでした。ただし、PI3K阻害剤の存在下では、S6KおよびAKTのリン酸化もFILGAPの枯渇によりU-87mgで減少し、FILGAPもU-87mgでMTORC2を調節する可能性があることを示唆しています。最後に、Kings-1およびU-87Mg細胞におけるFilGAPの枯渇が球状の成長を大幅に減少させることを示しました。これらの結果は、MTORC1/2活性を調節することにより、FILGAPが神経膠腫の腫瘍の成長に寄与する可能性があることを示唆しています。
The mechanistic target of rapamycin (mTOR) is a serine/threonine protein kinase that forms the two different protein complexes, known as mTORC1 and mTORC2. mTOR signaling is activated in a variety of tumors, including glioma that is one of the malignant brain tumors. FilGAP (ARHGAP24) is a negative regulator of Rac, a member of Rho family small GTPases. In this study, we found that FilGAP interacts with mTORC1/2 and is involved in tumor formation in glioma. FilGAP interacted with mTORC1 via Raptor and with mTORC2 via Rictor and Sin1. Depletion of FilGAP in KINGS-1 glioma cells decreased phosphorylation of S6K and AKT. Furthermore, overexpression of FilGAP increased phosphorylation of S6K and AKT, suggesting that FilGAP activates mTORC1/2. U-87MG, glioblastoma cells, showed higher mTOR activity than KINGS-1, and phosphorylation of S6K and AKT was not affected by suppression of FilGAP expression. However, in the presence of PI3K inhibitors, phosphorylation of S6K and AKT was also decreased in U-87MG by depletion of FilGAP, suggesting that FilGAP may also regulate mTORC2 in U-87MG. Finally, we showed that depletion of FilGAP in KINGS-1 and U-87MG cells significantly reduced spheroid growth. These results suggest that FilGAP may contribute to tumor growth in glioma by regulating mTORC1/2 activities.
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