マウスの精子形成に対するブスルファンの影響：細胞毒性、不妊、精子異常、および支配的な致死変異

アルキル化剤Busulfan（Myleran）は、哺乳類の精子形成に悪影響を及ぼします。他の化学療法剤の効果と比較するために精子細胞に対する細胞毒性作用を定量化し、肥沃度に対する長期的な影響を決定し、その可能性の変異原性作用を評価するために、雄マウスを単一用量のブスルファンで治療しました。幹細胞と分化する精子体の両方が死亡し、13 mg/kgを超える用量では、幹細胞の殺害が分化する精子体の殺害よりも完全でした。幹細胞の殺害の結果である治療後56日後のアズス症は、30 mg/kgを超える用量で達成されました。この用量は、動物の生存のためにLD50を下回り、40 mg/kgを超えています。ブスルファンは、これまでに研究された唯一の抗腫瘍剤であり、分化とは対照的に、STEMにこのような広範な損傷をもたらします。ブスルファン治療後の不妊の期間は、幹細胞の殺害のレベルに依存し、他の細胞毒性剤による幹細胞の殺害に基づく定量的予測に従って変化しました。精巣の精子数が対照レベルの15％に達しない限り、不妊期後の肥沃度の復帰は発生しませんでした。遺伝的損傷の可能性の評価のために測定されたドミナント致死変異は増加していないため、幹細胞が生存している幹細胞がかなりの数の染色体異常を伝播しなかったことを示唆しています。精子の頭部の異常は、ブスファン治療後44週間で有意に増加したままでしたが、この観察の遺伝的意味は明らかではありません。したがって、我々は、単回投与量のブスルファンが非致死量でマウスを永久に滅菌し、生存している茎の精子体によって生成される精子に長期的な形態学的損傷を引き起こすと結論付けます。

The alkylating agent busulfan (Myleran) adversely affects spermatogenesis in mammals. We treated male mice with single doses of busulfan in order to quantitate its cytotoxic action on spermatogonial cells for comparison with effects of other chemotherapeutic agents, to determine its long-term effects on fertility, and to assess its possible mutagenic action. Both stem cell and differentiating spermatogonia were killed and, at doses above 13 mg/kg, stem cell killing was more complete than that of differentiating spermatogonia. Azoospermia at 56 days after treatment, which is a result of stem cell killing, was achieved at doses of over 30 mg/kg; this dose is below the LD50 for animal survival, which was over 40 mg/kg. Busulfan is the only antineoplastic agent studied thus far that produces such extensive damage to stem, as opposed to differentiating, spermatogonia. The duration of sterility following busulfan treatment depended on the level of stem cell killing and varied according to quantitative predictions based on stem cell killing by other cytotoxic agents. The return of fertility after a sterile period did not occur unless testicular sperm count reached 15% of control levels. Dominant lethal mutations, measured for assessment of possible genetic damage, were not increased, suggesting that stem cells surviving treatment did not propagate a significant number of chromosomal aberrations. Sperm head abnormalities remained significantly increased at 44 weeks after busulfan treatment, however, the genetic implications of this observation are not clear. Thus, we conclude that single doses of busulfan can permanently sterilize mice at nonlethal doses and cause long-term morphological damage to sperm produced by surviving stem spermatogonia.