BNC1欠乏症は、CREB/SIRT1/FOXO3経路を介してミトコンドリア機能障害トリガー精子症のアポトーシスを誘導します：ニコチンアミドリボシドとメトホルミンの治療可能性

男性の不妊は、世界中の多くのカップルを妨害する世界的な健康問題です。Basonuclin 1（BNC1）は、主に増殖性角化細胞および生殖細胞で発現する転写因子です。BNC1のフレームシフト突然変異は、中国の大規模な原発性卵巣不全の血統で特定されました。BNC1の発現は、非閉塞性アゾス症の不妊症患者の精巣生検で有意に減少しました。以前の研究では、BNC1欠乏症のマウスは一般的に亜肥大性であり、漸進的な精子発生不全を経験していることが明らかになりました。精子体のアポトーシスは、BNC1切り捨て変異を伴うマウスの精子形成不全に密接に関連していることが観察されました。このような障害は、ミトコンドリアの機能不全に関連しており、ミトコンドリア膜の潜在性が低く、反応性酸素種が増加しています。CREB/SIRT1/FOXO3シグナル伝達のダウンレギュレーションが上記の障害に関与することを示しました。ニコチンアミドリボシドまたはメトホルミンの投与は、CREB/SIRT1/FOXO3シグナル伝達を刺激することにより、ミトコンドリア機能障害を逆転させ、BNC1-Knockdown精子体のアポトーシスを阻害しました。変異マウスにおけるニコチンアミドリボシドまたはメトホルミンによる食事補給は、SIRT1シグナル伝達を増加させ、精子原性尿細管の構造を改善し、精巣のアポトーシスを阻害し、BNC1トランケーション変異によるマウスの肥沃度を改善しました。我々のデータは、経口ニコチンアミドリボシドまたはメトホルミンがBNC1変異によって誘発される精子発生不全の治療に有用であることを確立しています。

Male infertility is a global health problem that disturbs numerous couples worldwide. Basonuclin 1 (BNC1) is a transcription factor mainly expressed in proliferative keratinocytes and germ cells. A frameshift mutation of BNC1 was identified in a large Chinese primary ovarian insufficiency pedigree. The expression of BNC1 was significantly decreased in the testis biopsies of infertile patients with nonobstructive azoospermia. Previous studies have revealed that mice with BNC1 deficiency are generally subfertile and undergo gradual spermatogenic failure. We observed that apoptosis of spermatogonia is tightly related to spermatogenic failure in mice with a Bnc1 truncation mutation. Such impairment is related to mitochondrial dysfunction causing lower mitochondrial membrane potential and higher reactive oxygen species. We showed that downregulation of CREB/SIRT1/FOXO3 signaling participates in the above impairment. Administration of nicotinamide riboside or metformin reversed mitochondrial dysfunction and inhibited apoptosis in Bnc1-knockdown spermatogonia by stimulating CREB/SIRT1/FOXO3 signaling. Dietary supplementation with nicotinamide riboside or metformin in mutated mice increased SIRT1 signaling, improved the architecture of spermatogenic tubules, inhibited apoptosis of the testis, and improved the fertility of mice with a Bnc1 truncation mutation. Our data establish that oral nicotinamide riboside or metformin can be useful for the treatment of spermatogenic failure induced by Bnc1 mutation.