免疫療法によるハンティンティンの減少は、ハンチントン病のマウスモデルでの病気の進行を遅らせる

ハンチントン病（HD）では、ミュータントハンティンティン（MTHTT）タンパク質は、主に皮質からの軸に沿って開始する病理学的変化の主な原因です。MTHTTは遍在的に表現されており、したがって、HDは脳と末梢の間に機能的な相互作用を伴う全身性障害であるという認識が高まっています。AA586カスパーゼ6切断部位の近くでHTTの露出領域を標的とするモノクローナル抗体C6-17を開発しました。最近公開されたように、MAB C6-17はin vitroでのMTHTTの細胞間伝播をブロックできます。in vivoでの変異タンパク質の負担を減らすために、細胞外MTHTTがYAC128 HDマウスで治療的に標的となるかどうかを尋ねました。一連の概念実験では、全身性MAB C6-17治療により、MAB C6-17が末梢およびCNS組織への分布をもたらし、HTTタンパク質レベルの低下をもたらすことがわかりました。CTRL MABまたはビヒクル処理マウスと比較して、MAB C6-17処理YAC128動物は、体重と運動挙動の改善、運動障害の進行の遅延、および線条体EM48免疫反応性の低下を示しました。これらの結果は、抗体ベースの抗HTTパッシブ予防接種アプローチの実現可能性と治療効果に関する最初の概念実証を提供し、このモダリティを潜在的な新しいHD治療戦略として示唆しています。

In Huntington disease (HD), the mutant huntingtin (mtHTT) protein is the principal cause of pathological changes that initiate primarily along the cortico-striatal axis. mtHTT is ubiquitously expressed and there is, accordingly, growing recognition that HD is a systemic disorder with functional interplay between the brain and the periphery. We have developed a monoclonal antibody, C6-17, targeting an exposed region of HTT near the aa586 Caspase 6 cleavage site. As recently published, mAB C6-17 can block cell-to-cell propagation of mtHTT in vitro. In order to reduce the burden of the mutant protein in vivo, we queried whether extracellular mtHTT could be therapeutically targeted in YAC128 HD mice. In a series of proof of concept experiments, we found that systemic mAB C6-17 treatment resulted in the distribution of the mAB C6-17 to peripheral and CNS tissues and led to the reduction of HTT protein levels. Compared to CTRL mAB or vehicle treated mice, the mAB C6-17 treated YAC128 animals showed improved body weight and motor behaviors, a delayed progression in motor deficits and reduced striatal EM48 immunoreactivity. These results provide the first proof of concept for the feasibility and therapeutic efficacy of an antibody-based anti-HTT passive immunization approach and suggest this modality as a potential new HD treatment strategy.