D-Mannoseは、マウス膀胱の細胞老化とNLRP3/ガスダーマインド/IL-1β駆動型尿甲虫細胞脱落を減少させます

加齢は、感染に対する感受性の増加、恒常性を維持する能力の低下、ストレスとの戦闘の非効率性、および再生能力の低下による疾患の危険因子です。尿路感染症（UTI）を含む複数の疾患は、年齢とともにより一般的です。しかし、尿路粘膜に対する老化の影響と老化と疾患の相関の根底にあるメカニズムは、あまり理解されていないままです。ここでは、若い（8〜12週間の）マウスと比較して、老化（18〜24か月）の雌マウスの尿路皮が酸ホスファターゼ活性を低下させ、老化した尿路皮の全体的なオートファジーフラックスを減少させた大型リソソームを蓄積し、複雑な尿路皮全体を減少させることを示しています。細胞恒常性。老化した膀胱は、活性酸素種（ROS）の基礎蓄積と酸化還元反応の減衰も示し、酸化ストレスが高まっていることを意味します。さらに、老化した尿路皮における標準的な老化関連分泌表現型（SASP）と、連続したNLRP3-インフラマソームおよびガスダーミンと依存性のパイトーシス細胞死を特定します。その結果、老化したマウスは慢性的に尿路上皮細胞を剥離し、さらに悪化し、加齢に伴う尿路上皮機能障害を悪化させます。尿路因性大腸菌の感染により、老化したマウス港は細菌貯留層を増加させ、自発的な再発性UTIを発生しやすくなります。最後に、天然の生物活性単糖であるD-Mannoseによる治療がオートファジーフラックスを救出し、SASPを逆転させ、ROSとNLRP3/ガスダーミン/インターロイキン（IL）-1β駆動型のピオロウキン細胞が老化したマウスで遮断することがわかります。集合的に、我々の結果は、正常な老化が膀胱の生理学に影響を及ぼし、老化だけでベースラインの細胞ストレスを増加させ、感染に対する感受性を伴うことを示し、マンノースの補給が年齢に関連する尿路上皮機能障害に対抗するためのセラ剤として役立つことを示唆しています。

Aging is a risk factor for disease via increased susceptibility to infection, decreased ability to maintain homeostasis, inefficiency in combating stress, and decreased regenerative capacity. Multiple diseases, including urinary tract infection (UTI), are more prevalent with age; however, the mechanisms underlying the impact of aging on the urinary tract mucosa and the correlation between aging and disease remain poorly understood. Here, we show that, relative to young (8-12 weeks) mice, the urothelium of aged (18-24 months) female mice accumulates large lysosomes with reduced acid phosphatase activity and decreased overall autophagic flux in the aged urothelium, indicative of compromised cellular homeostasis. Aged bladders also exhibit basal accumulation of reactive oxygen species (ROS) and a dampened redox response, implying heightened oxidative stress. Furthermore, we identify a canonical senescence-associated secretory phenotype (SASP) in the aged urothelium, along with continuous NLRP3-inflammasome- and Gasdermin-D-dependent pyroptotic cell death. Consequently, aged mice chronically exfoliate urothelial cells, further exacerbating age-related urothelial dysfunction. Upon infection with uropathogenic E. coli, aged mice harbor increased bacterial reservoirs and are more prone to spontaneous recurrent UTI. Finally, we discover that treatment with D-mannose, a natural bioactive monosaccharide, rescues autophagy flux, reverses the SASP, and mitigates ROS and NLRP3/Gasdermin/interleukin (IL)-1β-driven pyroptotic epithelial cell shedding in aged mice. Collectively, our results demonstrate that normal aging affects bladder physiology, with aging alone increasing baseline cellular stress and susceptibility to infection, and suggest that mannose supplementation could serve as a senotherapeutic to counter age-associated urothelial dysfunction.