初期未治療のパーキンソン病におけるNLY01の安全性、忍容性、および有効性：無作為化二重盲検プラセボ対照試験

背景：収束する一連の証拠は、ミクログリアがパーキンソン病の病因に関連していることを示唆しており、病原性ミクログリア機能を減衰させると考えられている治療薬の調査を正当化します。私たちは、ミクログリアの活性化を介して抗炎症剤であると考えられているエクセナチド（グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト）のNLY01-A脳包、ペグ化、長期にわたるバージョンの安全性と有効性をテストしようとしました。パーキンソン病。 方法：米国の58の運動障害クリニックで実施された初期の未治療のパーキンソン病の参加者におけるNLY01の36週間の無作為化二重盲検プラセボ対照研究を報告します。英国の脳銀行または運動障害協会のパーキンソン病の研究基準を満たす参加者は、2つの活動的な治療グループのいずれか（2・5 mgまたは5・mgNLY01）またはマッチングプラセボにランダムに割り当てられました（1：1：1）。さまざまなブロックサイズの順序ブロックランダム化を使用した中央のコンピューター生成ランダム化スキーム。すべての参加者、調査員、コーディネーター、研究スタッフ、およびスポンサーの職員は、研究全体を通して治療の割り当てに覆われていました。一次分析集団の主要な有効性エンドポイント（少なくとも1回の研究薬を投与されたすべてのランダムに割り当てられた参加者として定義）は、運動障害社会統一パーキンソン病疾患評価尺度（MDS-UPDRS）のベースラインから36週目に変化しました。パートIIおよびIII。安全集団（少なくとも1回の研究薬を投与されたすべてのランダムに割り当てられた参加者）で安全性を評価しました。有害事象、バイタルサイン、心電図、臨床検査室評価、身体検査、および自殺性、眠気、衝動性、衝動性、衝動性、尺度の文書化とうつ病。この試験は完了し、ClinicalTrials.gov、NCT04154072に登録されています。 調査結果：この研究は2020年1月28日から2023年2月16日の間に開催されました。447人がスクリーニングされ、そのうち255人の適格な参加者がランダムに割り当てられました（各研究グループに85人）。プラセボに割り当てられた1人の患者は研究治療を受けず、一次分析に含まれていませんでした。36週間では、2・5 mgおよび5・0 mg NLY01は、MDS -UpdrsパートIIおよびIIIの合計スコアの変化に関してプラセボと違いはありませんでした：プラセボ-0・39（95％CI -2・962・5 mgおよび0・36（-2・28〜3・00; p = 0・79）の場合、2・18; p = 0・77）5・0 mgの場合。治療に及ぶ有害事象は、グループ間で類似していた（2・5 mg NLY01の85人の患者のうち71 [84％]で報告され、5・0 mgで85人のうち79 [93％]、およびプラセボで84人の73 [87％]）、胃腸障害では、活性群で最も一般的に観察されたクラス（2・5 mgで52 [61％]、5・0 mgで64 [75％]、プラセボで30 [36％]、および最も一般的な吐き気イベント全体（2・5 mgで33 [39％]、5.0 mgで49 [58％]、プラセボで16 [19％]）。研究中に死亡は発生しませんでした。 解釈：2・5および5・0 mgのNLY01は、プラセボと比較してパーキンソン病モーターまたは非モーターの特徴の改善とは関連していませんでした。サブグループ分析により、若い参加者の運動給付の可能性が高まりました。これらの探索的観察が複製可能かどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。 資金調達：D＆DPharmatech-Neuraly。

BACKGROUND: Converging lines of evidence suggest that microglia are relevant to Parkinson's disease pathogenesis, justifying exploration of therapeutic agents thought to attenuate pathogenic microglial function. We sought to test the safety and efficacy of NLY01-a brain-penetrant, pegylated, longer-lasting version of exenatide (a glucagon-like peptide-1 receptor agonist) that is believed to be anti-inflammatory via reduction of microglia activation-in Parkinson's disease. METHODS: We report a 36-week, randomised, double-blind, placebo-controlled study of NLY01 in participants with early untreated Parkinson's disease conducted at 58 movement disorder clinics in the USA. Participants meeting UK Brain Bank or Movement Disorder Society research criteria for Parkinson's disease were randomly allocated (1:1:1) to one of two active treatment groups (2·5 mg or 5·0 mg NLY01) or matching placebo, based on a central computer-generated randomisation scheme using permuted block randomisation with varying block sizes. All participants, investigators, coordinators, study staff, and sponsor personnel were masked to treatment assignments throughout the study. The primary efficacy endpoint for the primary analysis population (defined as all randomly assigned participants who received at least one dose of study drug) was change from baseline to week 36 in the sum of Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) parts II and III. Safety was assessed in the safety population (all randomly allocated participants who received at least one dose of the study drug) with documentation of adverse events, vital signs, electrocardiograms, clinical laboratory assessments, physical examination, and scales for suicidality, sleepiness, impulsivity, and depression. This trial is complete and registered at ClinicalTrials.gov, NCT04154072. FINDINGS: The study took place between Jan 28, 2020, and Feb 16, 2023. 447 individuals were screened, of whom 255 eligible participants were randomly assigned (85 to each study group). One patient assigned to placebo did not receive study treatment and was not included in the primary analysis. At 36 weeks, 2·5 mg and 5·0 mg NLY01 did not differ from placebo with respect to change in sum scores on MDS-UPDRS parts II and III: difference versus placebo -0·39 (95% CI -2·96 to 2·18; p=0·77) for 2·5 mg and 0·36 (-2·28 to 3·00; p=0·79) for 5·0 mg. Treatment-emergent adverse events were similar across groups (reported in 71 [84%] of 85 patients on 2·5 mg NLY01, 79 [93%] of 85 on 5·0 mg, and 73 [87%] of 84 on placebo), with gastrointestinal disorders the most commonly observed class in active groups (52 [61%] for 2·5 mg, 64 [75%] for 5·0 mg, and 30 [36%] for placebo) and nausea the most common event overall (33 [39%] for 2·5 mg, 49 [58%] for 5·0 mg, and 16 [19%] for placebo). No deaths occurred during the study. INTERPRETATION: NLY01 at 2·5 and 5·0 mg was not associated with any improvement in Parkinson's disease motor or non-motor features compared with placebo. A subgroup analysis raised the possibility of motor benefit in younger participants. Further study is needed to determine whether these exploratory observations are replicable. FUNDING: D&D Pharmatech-Neuraly.