CSTB遺伝子置換は、マウス1型進行性ミオクローナスてんかんの神経炎症、神経変性、運動失調を改善する

EPM1は、後期成長の発症、腫れ、障害のミオクローヌス、発作、運動失調、精神疾患、および寿命の短縮を特徴とする進行性ミオクローヌスてんかんの最も一般的な形態です。EPM1は、CSTB（シスタチンB）のプロモーターにおけるドデカマーリピートシーケンスの拡大によって引き起こされます。これは、遺伝子発現を劇的に減少させますが、排除しません。最小限のタンパク質産物の比較的遅い発症と一貫した存在により、EPM1は遺伝子補充療法の好ましい標的となっています。早期に治療すると、これらの子どもたちの通常発達した脳は、そうでなければ続く神経変性から救助される可能性があり、それらの交差反応性免疫学的物質（CRIM）の正の状態は、毒性関連の毒性を大幅に減少させます。AAV9でパッケージ化され、出生後21日および60日目に投与されたCBHプロモーターによって駆動されるフルレングスのヒトCSTBを導入することにより、CSTBノックアウトマウスで概念実証CSTB遺伝子置換研究を実施しました。、 それぞれ。神経炎症経路遺伝子の発現レベルの有意な改善が観察され、脳顆粒細胞層のアポトーシス、および運動障害の改善が観察されました。このデータは、遺伝子置換がEPM1にとって有望な治療法であり、影響を受けた子供や家族をspareしみなく救うことができることを示唆しています。

EPM1 is the most common form of Progressive Myoclonus Epilepsy characterized by late-childhood onset, ever-worsening and disabling myoclonus, seizures, ataxia, psychiatric disease, and shortened lifespan. EPM1 is caused by expansions of a dodecamer repeat sequence in the promoter of CSTB (cystatin B), which dramatically reduces, but does not eliminate, gene expression. The relatively late onset and consistent presence of a minimal amount of protein product makes EPM1 a favorable target for gene replacement therapy. If treated early, these children's normally developed brains could be rescued from the neurodegeneration that otherwise follows, and their cross-reactive immunological material (CRIM) positive status greatly reduces transgene related toxicity. We performed a proof-of-concept CSTB gene replacement study in Cstb knockout mice by introducing full-length human CSTB driven by the CBh promoter packaged in AAV9 and administered at postnatal days 21 and 60. Mice were sacrificed at 2 or 9 months of age, respectively. We observed significant improvements in expression levels of neuroinflammatory pathway genes and cerebellar granule cell layer apoptosis, as well as amelioration of motor impairment. The data suggest that gene replacement is a promising therapeutic modality for EPM1 and could spare affected children and families the ravages of this otherwise severe neurodegenerative disease.